一、概述

帶狀皰疹（HZ）是由初次感染后潛伏在脊髓后根神經節或顱內神經節內的水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）再激活引起的感染性疾病，典型臨床表現為沿皮節單側分布的成簇性水皰伴疼痛，可伴有輕度乏力、低熱、食欲不振等全身癥狀。帶狀皰疹后神經痛（PHN）是其最常見的并發癥，嚴重影響患者的生活質量。隨著人口老齡化，帶狀皰疹的疾病負擔逐年上升，預防帶狀皰疹及其并發癥已成為重要的公共衛生問題。接種帶狀皰疹疫苗是預防帶狀皰疹有效且經濟的手段。為指導疫苗企業規范研發帶狀皰疹疫苗，加快相關疫苗的上市，特制定本指導原則。

本指導原則適用于支持帶狀皰疹疫苗的臨床試驗設計和評價。應用本指導原則時，還請同時參考藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）、國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）和其他國內外已發布的相關指導原則。本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著科學研究的發展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。

二、總體考慮

（一）目標人群

帶狀皰疹疫苗的臨床研發策略需結合帶狀皰疹流行病學特征、疾病負擔及實際臨床需求等多方面因素進行綜合考慮。由于衰老導致免疫系統功能衰退，帶狀皰疹的發病率和嚴重程度隨年齡的增長而增加，目標人群的選擇應優先考慮發病風險相對較高、疾病負擔較重的人群，基于現有相關數據，應重點關注 50 歲及以上人群。此外，免疫缺陷或免疫抑制的成年人患帶狀皰疹的風險也相對較高，如擬申請適用于該人群，則需提供相應的流行病學和疾病負擔等支持性數據，并通過臨床試驗證明該人群的臨床獲益。

（二）總體設計

鑒于帶狀皰疹高發病風險人群的基礎情況（如既往感染/患病史、健康狀態等）較為復雜，該人群免疫應答能力可能存在較大差異。 此外，帶狀皰疹疫苗的研發有多種技術路線，目前主要集中在重組蛋白疫苗和 mRNA 疫苗，其中重組蛋白

疫苗配伍的佐劑或佐劑系統一般較為復雜，mRNA 疫苗遞送系統差異較大。綜合考慮，應在早期探索性臨床試驗階段對疫苗的免疫程序及劑量、抗原/佐劑配比等開展充分的探索，為確證性臨床試驗提供充分依據。

考慮目前帶狀皰疹疫苗尚無明確的免疫-保護相關性指標，故需通過保護效力試驗確證其在目標人群中的有效性和安全性。同時需提前考慮保護持久性的研究設計，并探索免疫應答與保護效力之間的相關性。

三、臨床試驗設計和評價

（一）早期探索性臨床試驗

1. 試驗設計

早期探索性臨床試驗的設計可參考疫苗臨床試驗技術相關指導原則進行。Ⅰ期臨床試驗通常初步評價疫苗的安全性，也可同時探索免疫原性。需根據試驗疫苗自身特性及創新程度，合理采取相應措施以保證受試者安全，如采用劑量、年齡遞增的順序入組受試者，合理控制受試者入組速度，設置哨兵受試者，并合理考慮不同組間安全性觀察期等。

Ⅱ期臨床試驗在Ⅰ期臨床試驗的基礎上進一步評價疫苗的安全性和免疫原性，探索疫苗的免疫劑量和免疫程序等，為確證性臨床試驗的開展提供充分依據。鑒于目前帶狀皰疹疫苗最終需通過開展保護效力試驗確證有效性，因此鼓勵在早期探索性臨床試驗階段即進行帶狀皰疹病例收集，初步評估疫苗的保護效力，以提高確證性臨床試驗的成功率。

2. 受試人群

早期探索性臨床試驗的受試人群應至少涵蓋目標人群各年齡層，重點關注較高年齡人群的占比（如 70 歲及以上老人）。早期探索性臨床試驗應建立明確的受試者入選/排除標準。除疫苗臨床試驗一般入排標準外，還需設置針對帶狀皰疹疫苗關鍵的入排標準，如受試者有既往帶狀皰疹患病史及密切接觸史、既往帶狀皰疹疫苗接種史，建議予以排除。若入組的受試者有近期水痘的疫苗接種/患病史，可考慮分析對試驗疫苗評價的影響。此外，隨著新技術路線疫苗的出現，還需結合技術路線、疫苗成份相關安全性特征，制定相應的受試者排除標準。如對于含新型佐劑或佐劑系統的重組蛋白疫苗，應排除對佐劑或佐劑系統成份過敏者；對于核酸類疫苗，還應排除有心肌炎、心包炎或特發性心肌病等病史的受試者等。

鑒于帶狀皰疹疫苗目標人群以中老年人為主，大多合并有基礎疾病，建議入組時收集受試者基礎疾病情況，關注對安全性、有效性評價的影響。結合研究目的，必要時可按基礎疾病類型進一步進行分析。

3. 對照設置

Ⅰ期臨床試驗主要評價疫苗的安全性，可選擇安慰劑或已上市帶狀皰疹疫苗為對照。如果試驗疫苗采用新型佐劑或佐劑系統，可設置佐劑或佐劑系統對照。Ⅱ期臨床試驗應進一步評估疫苗的安全性和免疫原性，為Ⅲ期臨床試驗疫苗劑量和程序的確定提供依據，建議設置陽性對照。陽性對照可根據疫苗的技術路線、免疫機制、適用人群以及陽性對照疫苗有效性結果等合理選擇已上市帶狀皰疹疫苗。

4. 安全性評價

安全性觀察期可根據不同技術路線潛在的安全性風險進行合理設置，包括接種后現場留觀時間、征集性和非征集性不良事件觀察期、長期安全性觀察期等；同時還應確保安全性主動隨訪頻次。安全性觀察內容的設置一般參考非臨床研究安全性提示以及同類疫苗臨床試驗或上市后監測數據等。還應關注不同技術路線的特性，合理設置特殊關注的不良事件（AESI），并在臨床試驗過程中進行更新完善。如核酸類疫苗還應關注心血管系統疾病風險等；對于含新型佐劑疫苗，還應關注新型佐劑潛在的安全性風險。早期探索性臨床試驗還需設置合理的實驗室檢測指標，必要時還應設置如心電圖等其他檢查。

5. 免疫原性評價

早期探索性臨床試驗應對疫苗免疫原性開展充分的探索研究，包括免疫原性觀察時間點和免疫原性評價指標，并關注免疫原性評價方法的建立和方法學驗證情況。

免疫原性評價指標通常包括體液免疫和細胞免疫，在早期探索性臨床試驗的疫苗免疫程序和免疫劑量探索時，可采用體液免疫指標進行評價，如采用 ELISA 法檢測抗 gE 抗體或抗 VZV 抗體，以及采用膜抗原熒光抗體（FAMA）法檢測中和抗體等。同時還應設置合理的陽轉標準。鑒于細胞免疫對控制 VZV 細胞內感染、維持 VZV 潛伏狀態并預防帶狀皰疹發生至關重要，因此在早期探索性臨床試驗中還應對細胞免疫指標進行探索，并重點關注 VZV 特異性 T 細胞介導的細胞免疫。如可采用 ELISpot 法、胞內細胞因子法（ICS）等檢測疫苗誘導的 T 細胞及細胞因子水平，目前已上市帶狀皰疹疫苗臨床試驗主要對 CD40 配體（CD40L）的 CD4+ T 細胞頻數、干擾素-γ（IFN-γ）、白細胞介素-2（IL-2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等進行探索。鼓勵自早期探索性臨床試驗階段考慮進行更長時間的體液免疫和細胞免疫觀察。

（二）確證性臨床試驗

1. 試驗設計

確證性臨床試驗應通過保護效力試驗評價疫苗的有效性和安全性。一般采用隨機、盲法、安慰劑對照設計，以評價預防帶狀皰疹發病作為主要目的。確證性臨床試驗受試人群入排標準基本同早期探索性臨床試驗。若入組的受試者有既往帶狀皰疹患病史，建議關注對試驗疫苗安全性、有效性評價的影響。應根據帶狀皰疹

發病率和疾病負擔、試驗疫苗預期保護效力、假設檢驗界值等對臨床試驗樣本量進行估算。需合理考慮入組受試者各年齡人群的樣本量，各年齡層比例應與目標人群年齡構成基本一致，以確保對目標人群的代表性。

若目標人群擬進一步考慮免疫缺陷、免疫抑制等特殊人群，亦需通過保護效力臨床試驗進行安全性、有效性評價。受試人群的選擇同樣需確保對目標人群的代表性，樣本量的估算應基于相應人群帶狀皰疹的發病率、預期保護效力等進行考慮。

2. 有效性評價

2.1 終點指標與評價標準

有效性評價以有效觀察期內帶狀皰疹確診病例作為主要終點事件。應采用發病密度（人時發病率）作為疫苗保護效力評價指標。試驗疫苗申請上市時應獲得全程免疫后至少12 個月的有效性數據，并同時滿足預設的主要終點事件數。臨床試驗方案中可基于境內帶狀皰疹實際流行情況、疾病負擔，并結合境內已上市同類產品臨床試驗結果，合理制定試驗假設，預防帶狀皰疹保護效力雙側 95％置信區間下限應不低于 40%。次要終點事件可包括所有帶狀皰疹確診病例、帶狀皰疹相關并發癥（如后遺神經痛等）、帶狀皰疹重癥病例、帶狀皰疹死亡病例等。

2.2 病例監測與診斷

臨床試驗方案需設置合理的臨床病例監測方式，一般采用主動和被動相結合的方式進行監測，并保證一定的主動隨訪頻率。同時應設置終點事件判定委員會（EAC）并制定 EAC章程，在章程中需明確終點病例確診的具體流程及判定原則等。臨床試驗方案中還應對疑似病例、確診病例等進行明確定義，并提供科學、公認的依據。目前，較典型的帶狀皰疹臨床表現為沿皮節單側分布的成簇性水皰，常伴有神經病理性疼痛，好發部位為肋間神經、頸神經、三叉神經及腰骶部神經相應的皮節。對于特殊臨床類型帶狀皰疹，如眼帶狀皰疹、耳帶狀皰疹、無疹型帶狀皰疹等，也應在方案中進行明確定義。如擬針對 PHN 的保護效力進行評價，可考慮觀察持續時間和疼痛嚴重程度等指標，對于疼痛嚴重程度的評價需明確標準及依據。

由于帶狀皰疹疑似病例的皮損等臨床表現可能存在差異，因此終點病例包括實驗室確診病例和臨床診斷病例。所有終點病例均應經 EAC 審核判定。實驗室確診病例為通過對疑似病例采集皮損樣本并開展 PCR 檢測，并以 PCR 結果為終點病例判定的依據。當存在無典型皮損或病灶較少等情況導致無法采集充分的皮損樣本時，采用臨床診斷病例作為終點病例，應重點關注診斷的準確性。皮損樣本可按照水皰液、斑丘疹、結痂的優先級順序進行采集，一般建議在同一天采集每例受試者不同部位多份樣本。如果在病例首次就診至臨床觀察期間，無法采集充分的皮損樣本，則還需在受試者出現皮損進展時重新采集樣本（一般不超過首次就診后 7 天），采樣原則同首次采樣。

3. 免疫原性評價

確證性臨床試驗中除評價保護效力外，建議通過設置免疫原性亞組對疫苗的免疫原性進一步開展評價?？筛鶕缙谔剿餍耘R床試驗數據設置合理的檢測時間點及免疫原性評價指標，建議同時開展體液免疫和細胞免疫指標的檢測。鼓勵在確證性臨床試驗中進一步探索免疫應答與保護效力的相關性，并進行疫苗免疫持久性觀察。

4. 安全性評價

確證性臨床試驗的安全性評價要求基本同早期探索性臨床試驗，仍應注意保持安全性主動隨訪的頻次，并根據早期探索性臨床試驗安全性數據進一步完善確證性臨床試驗安全性觀察內容及風險管理計劃。此外，還應充分利用確證性臨床試驗的大樣本量和長試驗周期條件，收集整個試驗期間受試者新發疾病，如潛在的免疫介導性疾病等，關注發生潛伏水痘-帶狀皰疹病毒再激活而導致帶狀皰疹的安全性風險。

四、上市后研究

帶狀皰疹疫苗上市后應重點關注疫苗在實際應用中的有效性和安全性。上市后應持續開展保護持久性和免疫持久性研究，包括確證性臨床試驗受試者的繼續隨訪等，同時進行長期安全性觀察?？蓞⒖家焉鲜挟a品相關數據，合理設置隨訪時間（如隨訪至接種后 36 個月），鼓勵更長期的研究和觀察。

五、縮寫詞列表

縮寫詞 全稱 中文譯名

AESI Adverse Event of Special Interest 特殊關注的不良事件

EAC Endpoint Adjudication Committee 終點判定委員會

ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay 酶聯免疫吸附測定法

ELISpot Enzyme-Linked ImmunoSpot Assay 酶聯免疫斑點法

FAMA Fluorescent Antibody to Membrane

Antigen test

膜抗原熒光抗體法

GCP Good Clinical Practice 藥物臨床試驗質量管理規范

HZ Herpes Zoster 帶狀皰疹

ICH

The International Council for

Harmonisation of Technical Requirements

for Pharmaceuticals for Human Use

國際人用藥品注冊技術協調會

ICS Intracellular Cytokine Staining 胞內細胞因子法

mRNA Messenger Ribonucleic Acid 信使核糖核酸

PHN Postherpetic Neuralgia 帶狀皰疹后神經痛

VZV Varicella Zoster Virus 水痘-帶狀皰疹病毒

六、參考文獻

1. 國家藥品監督管理局藥品審評中心. 疫苗臨床試驗技術指導原則[EB/OL]. 2025年3月. https://www.cde.org.cn/zdyz/opinioninfopage?zdyzIdCODE=3e23108aa065ae187ffb353794f7b1d4.

2. 中國醫師協會皮膚科醫師分會帶狀皰疹專家共識工作組,國家皮膚與免疫疾病臨床醫學研究中心. 中國帶狀皰疹診療專家共識（2022 版）[J]. 中華皮膚科雜志,2022,55(12):1033-1040.

3. 中國醫療保健國際交流促進會皮膚科分會,中華醫學會皮膚性病學分會老年性皮膚病研究中心. 帶狀皰疹疫苗預防接種專家共識[J]. 中華醫學雜志,2022,102(8):538-543.

4. WHO. WHO position paper on herpes zoster vaccin11es.2025.

來源：CDE

原文下載：帶狀皰疹疫苗臨床試驗技術指導原則.pdf