一、概述

為加強化學藥品上市后變更的管理，促進產業發展，依據 ICH Q12 制定本指導原則。本指導原則旨在為藥品上市許可持有人/原料藥登記或生產企業（以下簡稱持有人/登記企業）通過使用批準后變更管理方案（post approval changemanagement protocols, PACMP）實施化學原料藥和制劑上市后藥學變更提供參考。PACMP 是 ICH Q12 提供的一種監管工具，為實施變更需達到的要求和研究方面提供可預測性和透明度。經批準的方案是持有人/登記企業與監管部門之間達成的一致意見，方案描述了持有人/登記企業擬在產品生命周期的商業階段實施的藥學變更以及如何準備和驗證該變更，包括評估擬定變更的影響、擬定變更管理的類別、應符合的具體條件和可接受標準等。通過該流程可以使用較低的變更管理類別和/或縮短審評周期。

本指導原則適用于化學藥品上市后的藥學變更，僅很有可能實施且可行性已經過研究的擬降低變更管理類別的方可提交 PACMP。使用 PACMP 并非上市后變更的強制要求，持有人/登記企業可根據藥品質量體系建設情況和對產品全生命周期管理的需求選擇使用 PACMP。持有人/登記企業應建立完善的質量管理體系，具有良好的質量風險管理能力，對產品及生產工藝有充分的理解，能夠評估和控制擬定變更相關的風險。PACMP 的使用不降低擬定變更的技術要求，不應給產品的安全性、有效性和質量可控性帶來任何額外的風險。

二、PACMP 的申請

PACMP 的申請流程通常包括提交方案和實施方案兩個步驟。

步驟 1.提交方案

持有人/登記企業應向國家藥品監管部門提交方案并獲得批準。方案應涵蓋擬定變更的內容和理由、支持性信息、擬定變更的研究方案、擬定降低后的變更管理類別，及其他支持性信息等。

步驟 2.實施方案

方案批準后，持有人/登記企業應按照方案的要求開展研究驗證工作，如研究驗證結果符合方案中的可接受標準，應根據已批準方案中的變更管理類別，將研究結果和數據提交給監管部門，供監管部門審查。如果不符合方案中的可接受標準和/或其他條件，則無法采用此方式實施變更。PACMP 可以與上市許可申請一并提交，也可以在上市后以補充申請方式提交。對于采用通用技術文檔（common technical document, CTD）格式申報的產品，建議在 CTD 模塊 3.2.R 區域性信息中提交，并在申請表中注明，或根據 ICHM4Q(R2)的進展選擇合適的模塊提交。

一個 PACMP 可以用于單個產品的一項或多項變更。實施多項變更時，應說明多項變更的累積影響和互相關聯性，以及將其納入一個方案的合理性。一個 PACMP 也可以被設計為重復使用，以在一個產品的生命周期內采用相同的原則進行相同類型的藥學變更，每次變更實施前應進行充分的風險評估。一個 PACMP 的變更管理策略可能適用于多個產品，但每個產品的復雜程度和生產工藝不同，為確保對所有產品全生命周期的監管，每個產品應分別提交 PACMP。

三、PACMP 的資料要求

PACMP 的資料包括但不限于以下內容：

（一）產品概述

對于以補充申請方式提交的 PACMP，應對產品進行概述，包括申報品種的批準上市情況、劑型、規格、適應癥、用法用量、歷次變更情況等以及同品種國內外上市情況、藥典收載情況等。

（二）擬定藥學變更的內容和理由

詳細描述擬定變更的內容和理由，應清晰地突出（例如以表格形式）變更前后的差異，應說明該變更有明確的未來需求，提供實施變更的時間表。

（三）支持性信息

應提供充分的支持性信息，以證明持有人/登記企業基于產品、生產工藝、風險和控制策略對擬定變更有全面的理解。支持性信息包括以下內容（如適用）：

（1）說明建立了有效的藥品質量體系（PQS，如 ICH Q10所述），以支持使用變更管理工具 PACMP，提供相關的證明性材料（如按照 ICH Q8、Q9、Q10 問答證明有效實施 PQS、GMP 符合性情況、近三年的檢查抽檢的嚴重缺陷、主要缺陷及檢驗不合格情況等）。

（2）對擬定變更進行風險評估。風險評估應識別擬定變更對產品質量的潛在影響，同時應包括如何管控這些風險的詳細策略。風險評估的范圍應與擬定變更的風險級別相適應，如擬定同時實施多項變更，或者將在產品生命周期內重復實施某一特定類型的變更，還應說明多項變更的累積影響和互相關聯性，以及將其納入一個方案的合理性。

（3）從相同或相似產品的既往經驗中獲得涉及開發、生產、特性鑒定、批放行和穩定性的支持性數據和先驗知識，以降低變更的風險。

（4）產品開發及生產工藝的相關信息，有助于在科學和技術上了解擬定變更及其對產品質量的預期影響。如提供已開展的研發批次或中試規模批次的研究數據，按照批量、生產場地、生產日期、生產工藝以及預期用途進行描述。

（5）評估已批準控制策略的適用性或是否需要對擬定變更的相關控制策略進行變更。

（6）其他支持性信息。

（四）擬定變更的研究方案

擬定變更的研究方案包括以下內容（如適用），應不降低變更前管理類別的技術要求：

1.針對擬定變更進行的研究/驗證工作

需結合擬變更事項提供支持變更的研究/驗證方案，明確研究內容及標準。擬定的工藝研究/驗證方案應與變更的范圍及風險程度相適應，方案描述的詳細程度，取決于變更的復雜性以及與產品質量變更有關的具體風險。研究/驗證通常在商業化規模下開展。

2.對變更前后與產品質量相關的物料及產品進行對比研究

基于對擬定變更的風險評估確定可能受擬定變更影響的物料及產品以及需要進行研究的物料及產品（例如，起始原料、試劑、中間體、原料藥、輔料、制劑、包裝材料和容器等）。通常應采用商業化生產規模的樣品進行對比研究，需提供預計的批次數量、生產批量、生產場地和將使用的生產工藝。

3.基于風險評估的結果確定進行的檢驗和研究

持有人/登記企業應進行常規質量控制（例如，質量標準、工藝控制、持續穩定性考察等），但是常規質量控制通常不足以全面表征產品質量，還應結合具體變更內容，進行額外表征的檢驗和研究（例如，結構確證、雜質譜對比研究、溶出曲線對比研究、可提取物/可浸出物研究、穩定性對比研究等），以評估擬定變更的潛在影響，確保產品質量不低于變更前。

4.提供詳細的分析方法

應提供常規質量控制指標和額外表征指標詳細的分析方法，分析方法應能夠評估擬定變更的影響，應證明分析方法的可行性。申請人應酌情使用分析方法、取樣方法和統計方法對產品質量進行科學有效的評估。如果是同一申請中提交的分析方法，也可以在變更管理方案中予以引用。

5.明確可接受標準

應詳細說明常規質量控制指標及額外表征指標的可接受標準，并確認可接受標準的適用性。應包括雜質譜、穩定性研究和任何其它研究（如適用）的可接受標準。可接受標準可能還包括統計學分析，例如趨勢數據分析和/或變異性分析，以確保產品質量不降低。

6.持續確認計劃

如適用，確認將在PQS下進行持續驗證，以繼續評價和確保變更對產品質量無不良影響。如果實施變更后需要監測對產品質量的影響，則應提供質量風險管理措施總結，以支持擬定的PACMP。

7.其他需要符合的條件

（五）擬定的變更管理類別

持有人/登記企業應明確現有的法規或變更指導原則下的變更管理分類，以及擬定降低后的變更管理類別。

（六）其他信息

（1）建議說明 PACMP 是一次性變更還是產品生命周期中重復實施的同類型變更，對于一個在產品生命周期內重復實施的 PACMP，應確保累積變更不會導致產品質量出現偏移。

（2）在 PACMP 中承諾，擬定變更實際研究結果達到PACMP 的可接受標準，按照擬定降低后的變更管理類別交給監管部門以供審查。

（3）提供預計實施變更的時間表。

四、已批準 PACMP 的修訂

一般來說，修訂已批準的 PACMP 需要申報補充申請。如僅為收緊可接受限度、增加檢測方法或控制手段，且對產品質量提供相同或更高的保證，可進行備案。

五、已批準 PACMP 的實施

在按照已批準的 PACMP 實施方案前，持有人/登記企業應基于 PQS，對 PACMP 中的風險評估進行回顧，并將其與當前對產品和生產工藝的理解進行對比，以確保與擬定變更相關的風險評估結果仍然有效。如果風險評估的回顧結果表明，與擬定變更相關的風險明顯增加，則先前已批準的變更管理類別不再適用。持有人/登記企業應遵循現有的法規或變更指導原則進行變更管理，或重新提交新的 PACMP。當已批準的 PACMP 中擬定的研究驗證工作都已經完成，且研究結果達到可接受標準，持有人/登記企業應按照已批準的 PACMP 中降低后的變更管理類別，將研究數據以備案方式提交給監管部門，供監管部門審查，境內持有人/登記企業應向省級藥品監管部門提交研究數據，境外持有人/登記企業應向藥審中心提交研究數據。如降低后的變更管理類別為中等變更的，監管部門對研究數據進行審查，如降低后的變更管理類別是微小變更的，監管部門可依據《藥品年度報告管理規定》的有關要求執行。

向監管部門提交的資料應包括但不限于以下內容：

1.按照《化學藥品變更受理審查指南（試行）》的申報資料審查要點，提供藥品注冊證書及其附件的復印件和相關證明性材料（如境外上市國家或地區藥品管理機構出具的允許變更的證明性文件等），還需提供批準 PACMP 的證明性文件及歷次修訂情況。

2.聲明研究結果已達到 PACMP 中所有可接受標準。

3.聲明建立了有效的藥品質量體系（PQS）。

4.提供擬定變更方案的詳細實施信息、研究驗證數據及對比研究結果，并對數據進行分析說明。

5.根據研究驗證結果，更新 PACMP 中的風險評估及對應的控制措施；若風險評估無變化，需提交風險評估無變化聲明。

6.總結在實施過程中與已獲批方案的任何微小偏離（deviations）以及對偏離的論證，分析是否影響變更實施。

7.其他參考《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》需要提供的資料，如批檢驗報告、批生產記錄等。

8.對本次變更進行總結。

六、不適合提交 PACMP 的情形

一般來說，不適合提交 PACMP 的情形包括但不限于以下情形：

1.未明確具體的變更計劃，如申請變更生產工藝，但未明確具體的變更內容。

2.對產品質量的影響不能通過前瞻性定義的研究來確定的變更，如難以表征的產品的變更、變更原料藥的合成路線、濕法制粒變更為干法制粒等。

3.需要有效性、安全性（臨床或非臨床）或人體 PK/PD支持性數據來評價變更影響的藥學變更（例如，某些處方變更、評價新雜質的臨床或非臨床研究、免疫原性/抗原性的評估）。

4.藥學變更導致需要修改說明書中安全性或有效性信息的。

5.需要與登記狀態為 I的原輔包關聯審評的制劑的變更。

6.藥品注冊標準的重大變更。

7.增加規格等需要核發新的批準文號的變更。

8.其他存在較大風險且不具有預測性或前瞻性的變更。

七、PACMP 不被批準的情形

PACMP 不被批準的情形包括但不限于以下情形：

1.藥品質量體系存在缺陷、變更管理能力不足、質量風險管理能力不足等，不具備實施 ICH Q12 要求的條件。

2.擬定變更的風險評估不充分，或變更很可能會對產品質量產生不良影響的。

3.未對變更內容進行詳細說明，無法確定需進行的檢驗和研究（包括擬定分析方法）以及可接受標準。

4.未詳細說明擬進行的檢驗和研究（包括擬定分析方法）以及可接受標準。

5.擬定的檢驗、研究和可接受標準不合理，不能證明變更不會對產品質量產生不良影響。

6.需要進行臨床或非臨床研究以及人體 PK/PD 研究的。

7.其他所提供的信息不足以支持擬定變更是否可能對產品質量產生不良影響。

8.其他存在較大風險的情形。

八、PACMP 的廢止

單次使用的 PACMP 的有效期為五年，重復使用的PACMP 首次變更應在五年內完成，兩次變更間隔不超過五年。如相關風險增加導致已批準的 PACMP 不再適用，或者研究驗證結果未達到 PACMP 的可接受標準，或者出現影響產品質量的非預期結果，無法采用已批準的 PACMP 實施變更時，以備案方式廢止已批準的PACMP。

九、參考文獻

1.ICH Q12.《Lifecycle Management》.2019 年 11 月

2. 國家藥品監督管理局藥品審評中心.《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》.2021 年 2 月

3.FDA. 《 Comparability Protocols for Postapproval Changes to the Chemistry, Manufacturing, and Controls Information in an NDA, ANDA, or BLA 》.2022 年 10 月

4.EMA.《Questions and answers on post approval change management protocols》.2012 年 4 月

5.ICH Q8.《Pharmaceutical Development》.2009 年 8 月

6.ICH Q9.《Quality Risk Management》.2023 年 1 月

7.ICH Q10.《Pharmaceutical Quality System》.2008 年 6月

8.ICH Q11. 《 Development and Manufacture of Drug Substances》.2012 年 5 月

來源：CDE

原文下載：化學藥品批準后藥學變更管理方案技術指導原則（試行）.pdf