目 錄

一、概述.......................................................................................................1

（一）前言............................................................................................1

（二）目的和適用范圍......................................................................1

二、常見問題和技術(shù)要求........................................................................2

（一）新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前.............................................................2

1. 目標(biāo)適應(yīng)癥人群的選擇是否合理？....................................2

2. 現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)能否支持開展 I 期臨床試驗(yàn)？...................3

3. I 期臨床試驗(yàn)方案是否可行？...............................................3

4. 已完成境外 I 期臨床試驗(yàn)，國內(nèi) I 期臨床試驗(yàn)?zāi)芊窈喕?/span>............5

（二）藥物 II 期臨床試驗(yàn)前............................................................6

1. 現(xiàn)有 I 期數(shù)據(jù)是否可支持開展 II 期試驗(yàn)？.......................6

2. II 期試驗(yàn)受試人群的選擇是否合理？................................7

3. 擬研發(fā)藥物用于新適應(yīng)癥，是否需要在該人群中開展新

的 II 期探索試驗(yàn)？ ..................................................................7

4. 對(duì)給藥方案（劑量、間隔、周期）的探索是否充分？9

5. II 期試驗(yàn)中對(duì)盲法設(shè)計(jì)應(yīng)如何要求？..............................9

（三）III 期臨床試驗(yàn)前.................................................................. 10

1. 現(xiàn)有數(shù)據(jù)能否支持開展 III 期臨床試驗(yàn)？...................... 11

2. III 期試驗(yàn)受試人群的選擇是否合理？ ........................... 11

3. 對(duì)照藥如何選擇？................................................................ 12 

4. 給藥方案的確定依據(jù)是否充分？ ..................................... 13

5. 主要及次要療效指標(biāo)應(yīng)如何選擇？................................. 14

6. 樣本量問題.............................................................................. 16

7. 估計(jì)目標(biāo)統(tǒng)計(jì)假設(shè)及伴發(fā)事件處理？ ............................ 17

8. 臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃是能充分保障患者安全？

9. 何時(shí)可采取選擇性收集安全性數(shù)據(jù)方式？.................... 17

（四）新藥上市許可申請(qǐng)前.......................................................... 18

1. 已經(jīng)完成了 I、II、III 期臨床試驗(yàn)，現(xiàn)有數(shù)據(jù)能否支持

獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，支持其上市許可申請(qǐng)？........................ 18

2. 是否可分階段提交臨床研究數(shù)據(jù)？................................. 18

3. 是否可基于境外數(shù)據(jù)直接申請(qǐng)境內(nèi)上市，開展境內(nèi)上市

后研究？.................................................................................. 19

（五）藥品加快上市注冊(cè)程序 ..................................................... 20

是否可納入加快審評(píng)審批工作程序？評(píng)估時(shí)有哪些關(guān)注

點(diǎn)？................................................................................................ 20

（六）改良型新藥............................................................................ 22

本品作為改良型新藥，是否具有明顯的臨床優(yōu)勢？....... 22

 一、概述

（一）前言

為鼓勵(lì)和促進(jìn)創(chuàng)新藥物的科學(xué)研發(fā)及申報(bào)，加快新藥好藥上市，滿足患者迫切的臨床用藥需求，本指導(dǎo)原則基于審評(píng)工作實(shí)踐，系統(tǒng)梳理了新藥研發(fā)和申報(bào)中的常見臨床問題，并基于當(dāng)前法規(guī)要求及審評(píng)認(rèn)識(shí)提出關(guān)鍵技術(shù)建議，以期為藥物研發(fā)企業(yè)和各相關(guān)方提供有益參考。

申請(qǐng)人在新藥研發(fā)和申報(bào)過程中的關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)，如首次人體臨床試驗(yàn)前、III期臨床試驗(yàn)前、上市許可申請(qǐng)前，就臨床試驗(yàn)前研究的充分性、臨床研發(fā)計(jì)劃和試驗(yàn)設(shè)計(jì)、支持上市臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)要求、申報(bào)策略、風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃及上市后研究計(jì)劃等關(guān)鍵技術(shù)問題，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)審評(píng)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行及時(shí)高效的充分探討并盡可能達(dá)成一致意見，有望提高創(chuàng)新藥物的研發(fā)和申報(bào)效率。

（二）目的和適用范圍

本指導(dǎo)原則旨在為藥物研發(fā)和申報(bào)中常見的臨床共性溝通交流問題提供技術(shù)指導(dǎo)性建議，以進(jìn)一步提高申請(qǐng)人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通交流效率。本技術(shù)指導(dǎo)原則適用于創(chuàng)新藥及改良型新藥，未涉及化學(xué)仿制藥、生物類似藥或預(yù)防用生物制品。

本指導(dǎo)原則無法窮盡所有臨床相關(guān)溝通交流問題，對(duì)于指導(dǎo)原則中未涉及的內(nèi)容，申請(qǐng)人可與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)一步溝通。對(duì)于藥物研發(fā)和申報(bào)需要遵從的法規(guī)要求、一般原則以及與其他指導(dǎo)原則的重復(fù)內(nèi)容，在本指導(dǎo)原則中將不再贅述。

二、常見問題和技術(shù)要求

在藥物研發(fā)及申報(bào)的不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)，申請(qǐng)人提出溝通交流的臨床問題具有階段性特點(diǎn)，故本指導(dǎo)原則按照藥物研發(fā)及申報(bào)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，分別呈現(xiàn)溝通交流中的臨床常見問題及技術(shù)要求。

（一）新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前

1. 目標(biāo)適應(yīng)癥人群的選擇是否合理？

申請(qǐng)人應(yīng)基于擬研發(fā)藥物的作用機(jī)制特點(diǎn)、目標(biāo)疾病或疾病狀態(tài)的病理生理機(jī)制、非臨床研究支持性證據(jù)、同靶點(diǎn)藥物的有效性和安全性文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床需求等綜合評(píng)估目標(biāo)擬定適應(yīng)癥人群的科學(xué)性和合理性。擬開展臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥人群，應(yīng)為明確的罹患某種疾病或處于某種疾病狀態(tài)的人群。如申請(qǐng)人不能明確界定適應(yīng)癥，應(yīng)在充分調(diào)研文獻(xiàn)、咨詢臨床專家的基礎(chǔ)上，與藥審中心進(jìn)一步溝通。既往曾有申請(qǐng)人以“治療帕金森痛”為目標(biāo)適應(yīng)癥提交某藥物的溝通交流申請(qǐng)，基于當(dāng)前的科學(xué)認(rèn)識(shí)，審評(píng)認(rèn)為該描述尚未在臨床實(shí)踐中形成明確的疾病診斷或診斷標(biāo)準(zhǔn)，其治療目標(biāo)缺乏疾病特異性，難以準(zhǔn)確定位適應(yīng)癥人群,故建議申請(qǐng)人慎重研發(fā)。如申請(qǐng)人擬將某個(gè)藥物用于多種不同的適應(yīng)癥的研發(fā)，建議針對(duì)不同的適應(yīng)癥單獨(dú)提出相應(yīng)的溝通交流申請(qǐng)。如擬針對(duì)藥物作用特點(diǎn)、作用靶部位或靶器官相同的多個(gè)適應(yīng)癥的研發(fā)計(jì)劃提交單個(gè)溝通交流申請(qǐng)，應(yīng)提交充分的依據(jù)來支持?jǐn)M研發(fā)藥物用于不同適應(yīng)癥的相似性。

2. 現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)能否支持開展I期臨床試驗(yàn)？

申請(qǐng)人應(yīng)基于符合技術(shù)要求的、充分的藥學(xué)研究和非臨床研究數(shù)據(jù)，評(píng)估擬研發(fā)藥物是否已具備開展首次人體臨床試驗(yàn)和/或其他I期臨床試驗(yàn)的條件，以及在臨床試驗(yàn)過程中健康志愿者或患者受試者的安全是否能得到保障。在制定藥物研發(fā)計(jì)劃時(shí)以及開展臨床試驗(yàn)前，申請(qǐng)人應(yīng)確保試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量和理化性質(zhì)的表征符合藥學(xué)研究相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的技術(shù)要求。同時(shí)，藥物的處方應(yīng)與藥物研發(fā)階段和目標(biāo)患者人群相匹配。此外，還應(yīng)特別關(guān)注在研發(fā)過程中的藥學(xué)變更，并開展變更前后的可比性研究，以支持變更前后研究結(jié)果的可橋接性。

非臨床研究的評(píng)估，包括藥理學(xué)和毒理學(xué)研究，其范圍及相對(duì)于臨床試驗(yàn)的實(shí)施時(shí)間取決于影響藥物研發(fā)的各種因素。在開展臨床試驗(yàn)之前，應(yīng)獲取足夠的非臨床信息支持初始人體劑量和暴露持續(xù)時(shí)間的選擇。

3. I期臨床試驗(yàn)方案是否可行？

申請(qǐng)人應(yīng)參照《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《健康成年志愿者首次臨床試驗(yàn)藥物最大推薦起始劑量的估算指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥創(chuàng)新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《ICH E8（RI）：臨床研究的一般考慮》等技術(shù)指導(dǎo)原則，基于研究藥物的藥學(xué)特征、非臨床研究數(shù)據(jù)和整體研發(fā)計(jì)劃，制定符合研究目的I期臨床試驗(yàn)方案。

通常，對(duì)創(chuàng)新藥首次人體臨床試驗(yàn)方案可行性的評(píng)估內(nèi)容主要包括受試者選擇、樣本量設(shè)定、起始劑量的選擇及依據(jù)、劑量遞增方案、最高劑量選擇、劑量遞增終止標(biāo)準(zhǔn)、單次和多次給藥方案（給藥劑量、給藥間隔、給藥持續(xù)時(shí)間等）、藥物安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)和方法（包括但不限于觀察周期的設(shè)定、免疫原性、以及劑量限制性毒性（DLT）的評(píng)價(jià)）、PK和PD采樣方案等。其中，首次人體臨床試驗(yàn)的首要目標(biāo)通常是初步考察藥物的安全性和耐受性，故試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)特別關(guān)注與保障受試者安全的相關(guān)內(nèi)容。創(chuàng)新藥的首次人體臨床試驗(yàn)通常是非治療性的，可能在健康志愿者（如輕度高血壓）或某類患者（如細(xì)胞毒類藥物在腫瘤患者)中進(jìn)行。如擬研發(fā)藥物的目標(biāo)適應(yīng)癥人群僅為兒童或以兒童患者為主，則除了初始的安全性和耐受性數(shù)據(jù)通常在成人中獲得外，申請(qǐng)人應(yīng)盡早考慮在探索性臨床試驗(yàn)中納入兒童受試者。通常，為了更早和更好地了解劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系，在單次劑量遞增（SAD）和多次劑量遞增（MAD）研究中應(yīng)盡可能考察藥物在較寬劑量范圍內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics, PK）及藥效動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics,PD）特征，建立劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系，為后續(xù)臨床研究方案的選擇提供依據(jù)。 I期臨床試驗(yàn)應(yīng)設(shè)置充分的觀察周期，對(duì)安全性和耐受性的觀察和評(píng)估周期通常應(yīng)基于藥物作用機(jī)制和半衰期特征擬定，并及時(shí)調(diào)整。如非臨床研究表明某藥物的半衰期約為15-20天，當(dāng)劑量遞增階段性安全性觀察期僅設(shè)置為10天時(shí)，可能不足以充分觀察安全性。或某藥物血漿半衰期很短，但與靶器官結(jié)合后起效時(shí)間可持續(xù)數(shù)月，劑量爬坡及概念驗(yàn)證研究觀察期設(shè)置較短，也可能不足以充分觀察其安全性，可考慮延長觀察期，獲得前一個(gè)劑量的完整PK、安全性及PD數(shù)據(jù)后，再考慮進(jìn)入下一個(gè)劑量。此外，對(duì)于一些情形應(yīng)視具體情況而定，如在Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)置陽性藥對(duì)照組，需考量對(duì)照藥物給藥劑量的合理性。

 4.已完成境外I期臨床試驗(yàn)，國內(nèi)I期臨床試驗(yàn)?zāi)芊窈喕?/strong>？

如研究藥物已完成境外I期臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)人應(yīng)首先按照《ICH E5（R1）：接受國外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的種族因素》基于境外I期試驗(yàn)獲得的臨床數(shù)據(jù)，評(píng)估境外I期臨床試驗(yàn)中是否已經(jīng)比較了不同種族受試者的PK、PD特征和量-效關(guān)系、藥物代謝途徑和代謝酶的特點(diǎn)是否受種族因素影響、治療窗的寬窄、相同靶點(diǎn)藥物和相同藥理學(xué)特征藥物是否存在種族差異、境內(nèi)外臨床實(shí)踐是否存在差異等，進(jìn)而分析將境外I期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)數(shù)據(jù)外推至境內(nèi)人群的科學(xué)性和可行性。在藥物研發(fā)實(shí)踐中，常見的情形是全球同步研發(fā)的創(chuàng)新藥物，在某個(gè)或某些境外國家或地區(qū)率先完成了包含首次人體臨床試驗(yàn)在內(nèi)的一項(xiàng)或多項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究，擬在后續(xù)II期、III期臨床試驗(yàn)中增加中國境內(nèi)受試者。申請(qǐng)人應(yīng)參照《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求》、《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》、ICH E5等相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行綜合評(píng)估。如經(jīng)申請(qǐng)人評(píng)估，境外I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)已顯示該藥物在PK、PD特征和量-效關(guān)系方面未見種族差異，藥物不受代謝酶的影響，治療窗寬、既往已有同靶點(diǎn)同藥理學(xué)特征藥物通過臨床試驗(yàn)或上市后經(jīng)驗(yàn)證明對(duì)種族因素不敏感、境內(nèi)外臨床實(shí)踐無明顯差異，則可適時(shí)提交簡化該創(chuàng)新藥物在境內(nèi)I期臨床試驗(yàn)的溝通交流申請(qǐng)。對(duì)于是否需要開展額外的研究，以及開展研究的類型和設(shè)計(jì)應(yīng)具體問題具體分析。

（二）藥物 II 期臨床試驗(yàn)前

1. 現(xiàn)有I期數(shù)據(jù)是否可支持開展II期試驗(yàn)？

本技術(shù)指導(dǎo)原則中所述II期臨床試驗(yàn)是安全性和有效性的探索性研究。II期臨床試驗(yàn)可在多項(xiàng)試驗(yàn)中考察藥物在特定患者群體中的初步安全性和有效性，包括探索有效劑量和治療方案、細(xì)化目標(biāo)人群、探索劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系、提供有關(guān)識(shí)別和確定療效的大小以及影響因素的信息、論證確證性試驗(yàn)中研究終點(diǎn)的科學(xué)性等。

在開展II期臨床試驗(yàn)前，申請(qǐng)人應(yīng)已完成符合研發(fā)階段相應(yīng)技術(shù)要求的藥學(xué)和非臨床研究，并從I期臨床研究中獲取了初步安全耐受性、劑量-暴露-效應(yīng)等方面的信息。II期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)基于非臨床研究和I期臨床研究數(shù)據(jù)，如II期推薦劑量，應(yīng)基于PK、PD、安全性和免疫原性數(shù)據(jù)等的綜合評(píng)估。通常II期臨床試驗(yàn)中的給藥劑量不應(yīng)超過I期臨床試驗(yàn)中探索的安全劑量范圍。同時(shí)，II期方案還應(yīng)包含基于非臨床研究和I期安全性數(shù)據(jù)制定的詳盡風(fēng)險(xiǎn)控制措施，包括安全性監(jiān)測計(jì)劃、停藥標(biāo)準(zhǔn)、劑量調(diào)整方案等。

2. II期試驗(yàn)受試人群的選擇是否合理？

申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)研究藥物的臨床定位選擇適宜的目標(biāo)人群開展探索性臨床試驗(yàn)，并結(jié)合非臨床研究和臨床藥理學(xué)研究進(jìn)一步細(xì)化目標(biāo)人群。一般而言，在早期探索性試驗(yàn)中，為降低受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)或提高試驗(yàn)檢測某種效應(yīng)的敏感性，研究人群可能被用嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)限制在狹小的范圍內(nèi)，如處于某種特定的、較單一疾病狀態(tài)的患者人群。當(dāng)研究向前推進(jìn)時(shí)，受試人群可適當(dāng)擴(kuò)大以反映在臨床實(shí)踐中可能接受該藥物治療的人群。II期臨床試驗(yàn)中人群的選擇，應(yīng)為確證性臨床試驗(yàn)人群的選擇提供有益參考信息。如某過敏性鼻炎治療藥物的臨床定位為二線治療，則應(yīng)考慮在II期臨床試驗(yàn)中篩選對(duì)一線治療反應(yīng)不佳的受試者。

3.擬研發(fā)藥物用于新適應(yīng)癥，是否需要在該人群中開展新的II期探索試驗(yàn)？

在多數(shù)情況下，為新適應(yīng)癥開展一項(xiàng)或多項(xiàng)II期探索性臨床試驗(yàn)是必要的。II期臨床試驗(yàn)的目的之一是為確證性臨床試驗(yàn)中給藥方案的設(shè)計(jì)提供充分的劑量探索依據(jù)。不同疾病、不同人群（如病理生理狀態(tài)、合并癥、合并用藥等）可能導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的代謝（藥代動(dòng)力學(xué)）和效應(yīng)（藥效學(xué)）存在較大差異，故原適應(yīng)癥的有效劑量和給藥方案在新適應(yīng)癥中可能無效或不安全。如某強(qiáng)效血小板聚集抑制藥物，其在急性冠脈綜合征患者中的療效與安全性，不能直接外推至腦卒中患者。

如缺少必要的II期探索性試驗(yàn)，直接進(jìn)入III期確證性試驗(yàn)，可能會(huì)因?yàn)閯┝窟x擇錯(cuò)誤、目標(biāo)人群不明確等原因?qū)е略囼?yàn)失敗，讓患者暴露于無效或非最優(yōu)的治療之下，嚴(yán)重影響藥物的研發(fā)進(jìn)程。在某些特定情況下，申請(qǐng)人可與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通，申請(qǐng)?jiān)谠m應(yīng)癥的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，直接進(jìn)入新適應(yīng)癥的III期試驗(yàn)或采用其他開發(fā)策略，這類情形應(yīng)具體問題具體分析。申請(qǐng)人可考慮從以下方面分析其科學(xué)依據(jù)：（1）疾病機(jī)制和藥物靶點(diǎn)高度相似：新適應(yīng)癥與原適應(yīng)癥在疾病發(fā)病機(jī)制上幾乎完全相同，并且有充分證據(jù)表明的藥物的作用靶點(diǎn)在疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，例如同一種藥物用于治療同一疾病的不同階段（如晚期胃癌擴(kuò)展至早期胃癌），或用于預(yù)防同一疾病的發(fā)生（如治療擴(kuò)展至預(yù)防）；（2）已有大量真實(shí)世界證據(jù)或高質(zhì)量的臨床研究文獻(xiàn)表明，某藥物已在該新適應(yīng)癥人群中積累了大量的高質(zhì)量研究數(shù)據(jù)，能夠?yàn)榇_證性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提供關(guān)于劑量、有效性和安全性的有力支持。（3）“籃式試驗(yàn)”是一種創(chuàng)新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，主要用于評(píng)估具有相同分子特征（預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)因素，例如基因突變或生物標(biāo)志物）但患有不同疾病的患者對(duì)同一種治療的反應(yīng)。在籃式試驗(yàn)中，根據(jù)靶向特征將患者分組，不再依賴疾病類型。不同的疾病患者可以被分配到同一個(gè)“籃子”中，為跨多種疾病類型的靶向治療研究提供了新的途徑。

3. 對(duì)給藥方案（劑量、間隔、周期）的探索是否充分？

探索性臨床試驗(yàn)的研究目的之一是為確證性臨床試驗(yàn)給藥劑量和給藥方案的確定提供支持性依據(jù)。探索性試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行充分的給藥劑量和給藥方案的探索，通常不少于3個(gè)給藥劑量和/或給藥方案的探索。此外，申請(qǐng)人還應(yīng)根據(jù)藥物代謝特點(diǎn)和藥效特征設(shè)定足夠長的有效性和安全性觀察周期。在探索給藥間隔時(shí)，應(yīng)有足夠的給藥次數(shù)。對(duì)于局部給藥局部起效的藥物，在早期研究階段應(yīng)探索不同藥物濃度、不同給藥面積的局部和全身暴露情況等，評(píng)估其藥效特點(diǎn)及安全性風(fēng)險(xiǎn)，為后續(xù)給藥方案設(shè)計(jì)提供充分支持性證據(jù)，具體可參考《局部給藥局部起效藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。

4. II期試驗(yàn)中對(duì)盲法設(shè)計(jì)應(yīng)如何要求？

申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)II期臨床試驗(yàn)的研究目的，考慮盲法的要求。研究目的不同，對(duì)盲法的要求可以不同。如研究旨在探索量效關(guān)系、篩選給藥方案、探索初步療效和安全性，通常應(yīng)盡可能采用盲法設(shè)計(jì)，但在實(shí)踐中根據(jù)實(shí)際情況的不同，其要求和可行性也存在差異。盲法的根本目的是為了控制偏倚，保證試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性和可靠性。只要具備可行性，應(yīng)首選采用雙盲設(shè)計(jì)。如研究旨在評(píng)估特殊人群的劑量-暴露效應(yīng)特點(diǎn)、藥物-藥物相互作用等，可考慮單臂設(shè)計(jì)。 II期試驗(yàn)可能因藥物劑型或給藥方案無法模擬、需依據(jù)階段性研究數(shù)據(jù)調(diào)整給藥劑量、嚴(yán)重毒性、獨(dú)特的不良反應(yīng)等難以實(shí)現(xiàn)盲法。如果無法實(shí)現(xiàn)雙盲，申請(qǐng)人應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中詳細(xì)闡述無法設(shè)盲的原因，以及擬采用的使偏倚最小化的具體措施，如采用獨(dú)立的第三方盲法評(píng)估、使用客觀指標(biāo)作為評(píng)價(jià)終點(diǎn)等。不推薦采用開放設(shè)計(jì)、或僅評(píng)估者盲的單盲設(shè)計(jì)。如申請(qǐng)人擬在關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)中采用非雙盲設(shè)計(jì)，應(yīng)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通，以確保偏倚控制措施可保證數(shù)據(jù)的可靠性。

（三）III 期臨床試驗(yàn)前

本指導(dǎo)原則中所述III期臨床試驗(yàn)指確證性臨床試驗(yàn)。在III期臨床試驗(yàn)前的溝通交流中聚焦為問題有：（1）現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)是否支持開展III期臨床試驗(yàn)？（2）擬定的III期臨床試驗(yàn)方案的關(guān)鍵設(shè)計(jì)要素，如研究整體設(shè)計(jì)、研究人群、對(duì)照藥選擇、主要療效終點(diǎn)、估計(jì)目標(biāo)和伴發(fā)事件、樣本量估算以及研究周期等的設(shè)計(jì)是否科學(xué)合理？

1. 現(xiàn)有數(shù)據(jù)能否支持開展III期臨床試驗(yàn)？

申請(qǐng)人應(yīng)基于早期臨床研究數(shù)據(jù)、非臨床和藥學(xué)研究數(shù)據(jù)組成的完整證據(jù)鏈，充分說明現(xiàn)有數(shù)據(jù)可支持開展擬定的III期臨床試驗(yàn)。應(yīng)評(píng)估和說明的內(nèi)容包括但不限于以下方面：

（1）藥學(xué)：臨床試驗(yàn)期間的變更前后的可比性研究可支持變更前后研究結(jié)果的可橋接性；非臨床研究是否已經(jīng)全面和系統(tǒng)地開展，如重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)是否符合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求；（3）合理設(shè)計(jì)并規(guī)范完成的探索性臨床試驗(yàn)中已完成了對(duì)安全耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和／或藥效動(dòng)力學(xué)（經(jīng)典PＫ、必要的群體PＫ、必要的藥物-藥物相互作用）、劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系、在目標(biāo)適應(yīng)癥人群中初步有效性和安全性等的探索。

2. III期試驗(yàn)受試人群的選擇是否合理？

 III期臨床試驗(yàn)中納入的受試人群是藥物上市申請(qǐng)時(shí)確定適應(yīng)癥描述的關(guān)鍵依據(jù)。研究人群應(yīng)由嚴(yán)格且恰當(dāng)?shù)摹⒖蓽?zhǔn)確反映目標(biāo)適應(yīng)癥人群特征的、并可支持研究目的的入排標(biāo)準(zhǔn)明確定義。通常確證性研究中的研究人群應(yīng)盡量接近在臨床實(shí)踐中擬接受研究藥物治療干預(yù)的人群。此外，申請(qǐng)人還應(yīng)考慮III期試驗(yàn)是否可為受關(guān)注的亞組人群提供充分的安全性和有效性數(shù)據(jù)，如性別、種族、年齡、體重、疾病嚴(yán)重程度、病程、肝腎功能不全、風(fēng)險(xiǎn)因素、基線抗體水平等。

III期試驗(yàn)的目標(biāo)人群選擇應(yīng)有前期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。目標(biāo)人群的選擇應(yīng)充分考慮疾病特征和新藥作用機(jī)制和靶點(diǎn)。如某抗流感病毒藥物主要通過阻斷新形成的病毒從感染細(xì)胞中釋放發(fā)揮抗病毒作用，對(duì)已復(fù)制的病毒和已被感染的細(xì)胞無清除作用，其主要在病程早期起效，故III臨床試驗(yàn)中應(yīng)嚴(yán)格入選流感癥狀出現(xiàn)≤48h的患者。目標(biāo)人群的選擇應(yīng)同時(shí)關(guān)注藥物的療效特點(diǎn)。III期試驗(yàn)中可能會(huì)根據(jù)前期研究數(shù)據(jù)提示，選擇可能產(chǎn)生最大獲益且有明確臨床需求的患者人群。

3. 對(duì)照藥應(yīng)如何選擇？

III期臨床試驗(yàn)中設(shè)置對(duì)照時(shí)，當(dāng)無有效治療藥物時(shí)，通常選擇安慰劑對(duì)照；有確證安全有效的藥物獲批上市后，可選擇陽性對(duì)照。值得關(guān)注的是，同一適應(yīng)癥的新藥臨床研發(fā)過程中，試驗(yàn)設(shè)計(jì)和對(duì)照藥的選擇不是一成不變的，臨床研發(fā)過程中要關(guān)注目標(biāo)適應(yīng)癥領(lǐng)域治療手段的革新，試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)能充分體現(xiàn)新藥的臨床價(jià)值，滿足患者當(dāng)下未被解決的臨床需求。如

在致盲性眼底疾病年齡相關(guān)性黃斑變性的藥物研發(fā)領(lǐng)域，當(dāng)前已有多款抗VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）藥物在完成采用激光治療作為陽性對(duì)照的確證性臨床試驗(yàn)后獲批上市，該疾病領(lǐng)域的臨床實(shí)踐已發(fā)生重大變化，故后續(xù)研發(fā)的創(chuàng)新藥多采用已上市的抗VEGF藥物作為陽性對(duì)照。

然而，對(duì)于某些特殊疾病或疾病狀態(tài)，當(dāng)已有上市藥物的治療效應(yīng)有限，且存在個(gè)體差異較大、安慰劑效應(yīng)高、擬適應(yīng)癥疾病嚴(yán)重程度較低、接受安慰劑風(fēng)險(xiǎn)低、主要療效指標(biāo)為主觀指標(biāo)等情形時(shí)，為了更好地確證新藥的療效，推薦采用安慰劑對(duì)照或包括安慰劑、陽性對(duì)照在內(nèi)的三組設(shè)計(jì)，不推薦陽性對(duì)照的非劣效設(shè)計(jì)。如某流感治療藥物開展的單純性流感適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中采用了安慰劑和陽性藥對(duì)照的三組設(shè)計(jì)，不僅確證了相對(duì)安慰劑的絕對(duì)療效和安全性，也說明了其相對(duì)于陽性藥的療效和安全性，證明了其基于當(dāng)前臨床實(shí)踐的價(jià)值。

4. 給藥方案的確定依據(jù)是否充分？

 III期臨床試驗(yàn)方案中給藥方案的設(shè)定應(yīng)有充分的II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，需充分考慮II期劑量探索研究中是否基于前期臨床研究設(shè)置了多個(gè)劑量組，劑量選擇是否包括了起始劑量和劑量調(diào)整方式，各試驗(yàn)組的暴露人數(shù)和暴露時(shí)間是否充分，劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系是否明確及量效關(guān)系不明確的可能原因，PK和/或PD數(shù)據(jù)能否支持?jǐn)M定的給藥方案，PD指標(biāo)設(shè)置是否合適，PD指標(biāo)變化程度以及持續(xù)時(shí)間能否表征所需治療效應(yīng)，PD結(jié)果是否穩(wěn)健等。前期劑量探索的結(jié)果應(yīng)以臨床實(shí)際人群中的需求為出發(fā)點(diǎn)。在前期劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系證據(jù)不充足時(shí)，難以支持III期劑量選擇及樣本量評(píng)估。此外，試驗(yàn)方案中還應(yīng)對(duì)背景治療、基礎(chǔ)治療、可能的補(bǔ)救治療等進(jìn)行明確。

5. 主要及次要療效指標(biāo)應(yīng)如何選擇？

III期臨床試驗(yàn)一般應(yīng)選擇臨床終點(diǎn)作為主要療效指標(biāo)。確證性研究中的主要療效指標(biāo)應(yīng)能夠提供與研究主要目的相關(guān)的具有臨床相關(guān)性和有說服力的證據(jù)，為監(jiān)管決策提供決定性依據(jù)。次要療效指標(biāo)是與主要目的相關(guān)的支持性測量指標(biāo)，或與次要目的相關(guān)效應(yīng)的測量指標(biāo)，為全面表征藥物的療效特征提供重要支持性依據(jù)。確證性臨床試驗(yàn)中設(shè)定的主要療效指標(biāo)、次要療效指標(biāo)，以及探索性療效指標(biāo)，共同構(gòu)成了全面、充分表征藥物療效特征的評(píng)價(jià)體系，應(yīng)能提供多維度、多層面的藥物有效性信息。

以中重度銀屑病治療藥物的研發(fā)為例，主要療效指標(biāo)一般設(shè)計(jì)為PASI 75（銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)較基線改善75%）的應(yīng)答率以評(píng)估藥物對(duì)疾病嚴(yán)重程度和受累面積的改善、sPGA 0/1（靜態(tài)醫(yī)生整體評(píng)估改善為0分或1分）的應(yīng)答率以對(duì)全身銀屑病的紅斑、浸潤和脫屑三個(gè)核心體征的整體嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估；次要療效指標(biāo)通常可包含更高標(biāo)準(zhǔn)的PASI應(yīng)答率，如PASI 90應(yīng)答率、PASI 100應(yīng)答率，以評(píng)估皮損更高程度的改善。起效速度，如達(dá)到PASI 50或PASI 75的中位時(shí)間等以評(píng)估評(píng)估藥物起效有多快。療效的持久性與維持率，如長期給藥第48周、96周時(shí)，維持PASI 75/90/100和sPGA 0/1應(yīng)答的受試者比例。患者報(bào)告結(jié)局，如DLQI（皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)），以評(píng)估銀屑病對(duì)患者生活質(zhì)量各方面（如癥狀、感受、日常活動(dòng)、休閑、工作和人際關(guān)系）的影響。

探索性療效指標(biāo)可包含檢測與銀屑病發(fā)病機(jī)制相關(guān)的細(xì)胞因子（如IL-17, IL-23, TNF-α）水平在治療前后的變化，以探索其與臨床療效的相關(guān)性。上述療效指標(biāo)體系，從銀屑病患者的皮損改善、藥物的起效快慢、療效的維持、對(duì)生活質(zhì)量的影響等多個(gè)維度全面評(píng)估了藥物的有效性。此外，針對(duì)皮損的改善這一核心治療目標(biāo)，設(shè)計(jì)了PASI 75/90/100和sPGA 0/1應(yīng)答率，表征了不同程度的改善，可充分評(píng)估藥物的療效強(qiáng)度。

在療效指標(biāo)的選擇上，需同時(shí)考慮患者的觀點(diǎn)。每個(gè)療效指標(biāo)的定義需包括評(píng)估時(shí)間點(diǎn)、標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)估或測量方法。III期臨床試驗(yàn)有時(shí)會(huì)采用已經(jīng)過驗(yàn)證的替代終點(diǎn)作為主要療效終點(diǎn)，特別是當(dāng)藥物擬用于嚴(yán)重且缺乏有效治療藥物的疾病，觀察臨床終點(diǎn)（如總生存期）需要很長時(shí)間、需要極大的樣本量時(shí)。替代終點(diǎn)是臨床試驗(yàn)中用來代替直接測量患者感覺、功能或生存狀況的終點(diǎn)指標(biāo)，其不能直接測量臨床獲益，但可通過流行病學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)、診斷治療學(xué)、病理生理學(xué)等理論依據(jù)來推斷臨床獲益。對(duì)于很可能預(yù)測臨床獲益的替代終點(diǎn)，在某些特殊情形下擬申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)時(shí)，申請(qǐng)人需將替代終點(diǎn)開發(fā)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)等提交給藥品監(jiān)管部門，通過溝通交流等方式討論是否可運(yùn)用此替代終點(diǎn)支持審評(píng)決策。申請(qǐng)人應(yīng)充分闡述采用替代終點(diǎn)的理由、替代終點(diǎn)與臨床結(jié)局的相關(guān)性及相應(yīng)證據(jù)、替代終點(diǎn)用于預(yù)測臨床結(jié)局的靈敏性和特異性、用于檢測替代終點(diǎn)的測量工具的可靠性等。

6. 樣本量問題

研究中的受試者數(shù)量（樣本量）應(yīng)足夠大，既要滿足解決主要有效性評(píng)價(jià)所需的受試者數(shù)量（參見 ICH E9），同時(shí)還要滿足安全性評(píng)價(jià)的需求。評(píng)價(jià)無生命威脅條件下長期治療藥物的臨床安全性需滿足ICH E1要求，這里需注意不僅是需持續(xù)服藥的慢病，也包括需要反復(fù)短療程用藥的情形，均應(yīng)滿足E1的要求。 

樣本量計(jì)算、非劣效/等效界值等的確定應(yīng)有充分的客觀數(shù)據(jù)支持并在方案中描述。如果研究目的包括獲得某些亞組的信息，則應(yīng)保證這些亞組的樣本量足夠多以具有充分的代表性。在國際多中心研究中需考慮各區(qū)域樣本量分配問題（ICH E17)。如某藥物已有其他適應(yīng)癥安全性數(shù)據(jù)，當(dāng)計(jì)算新增適應(yīng)癥III期臨床試驗(yàn)的樣本量時(shí)，臨床研發(fā)總體設(shè)計(jì)應(yīng)確保暴露量和暴露時(shí)間足以評(píng)價(jià)用于新增適應(yīng)癥的安全性。其他適應(yīng)癥已獲得的安全性數(shù)據(jù)可作為支持性資料，應(yīng)關(guān)注到不同適應(yīng)癥人群的相似性，以及不同適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)中的藥物劑量、療程、暴露持續(xù)時(shí)間差異等。

7. 估計(jì)目標(biāo)統(tǒng)計(jì)假設(shè)及伴發(fā)事件處理？

估計(jì)目標(biāo)統(tǒng)計(jì)假設(shè)需要有明確的前期或同類品種的明確客觀數(shù)據(jù)支持。構(gòu)建估計(jì)目標(biāo)時(shí)策略的選擇必須清晰明確。申請(qǐng)人應(yīng)充分考慮并使用不同的策略來明確體現(xiàn)不同伴發(fā)事件的臨床問題，如療法策略、假想策略、復(fù)合變量策略、在治策略等。具體可參見ICH E9。

8. 臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃是能充分保障患者安全？

申請(qǐng)人需結(jié)合前期非臨床及臨床研究提示的安全性問題、本品已知風(fēng)險(xiǎn)及潛在風(fēng)險(xiǎn)，并結(jié)合同靶點(diǎn)藥物安全性信息、相關(guān)指南等制定完善的臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，并應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行動(dòng)態(tài)完善。風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃一般需包括藥物警戒活動(dòng)計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)控制措施。申請(qǐng)人應(yīng)在遵守我國藥品管理的相關(guān)法律法規(guī)等的同時(shí)，參考ICH和我國藥監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則制定藥物警戒活動(dòng)計(jì)劃。唯有確保安全監(jiān)測措施充分全面、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃科學(xué)完善，才能保障受試者安全。

9. 何時(shí)可采取選擇性收集安全性數(shù)據(jù)方式？

保護(hù)受試者個(gè)體的安全和健康，以及獲得用于評(píng)估試驗(yàn)藥物風(fēng)險(xiǎn)特征的安全性信息是臨床試驗(yàn)中安全性監(jiān)測的主要目的。在充分考慮所有因素并確定藥物的安全性特征得到充分描述后，在以下情況中可考慮選擇性收集安全性數(shù)據(jù)：

（1）旨在支持獲批藥物新適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)人群特征及合并治療等方面和原適應(yīng)癥人群相似，或者支持獲批適應(yīng)癥的試驗(yàn)人群充分代表了新適應(yīng)癥的患者人群，如患者同時(shí)存在兩種疾病；（2）旨在擴(kuò)展獲批藥物說明書信息的臨床試驗(yàn)，在同一患者人群中研究其他的終點(diǎn)；（3）安全性特征已得到充分描述，旨在進(jìn)一步研究潛在安全問題的安全性試驗(yàn)，可重點(diǎn)關(guān)注特定數(shù)據(jù)；（4）旨在提供額外有效性證據(jù)的臨床試驗(yàn)，且藥物的安全性特征已得到充分描述。相關(guān)注意事項(xiàng)及具體實(shí)施措施可參考ICH E19指導(dǎo)原則。

（四）新藥上市許可申請(qǐng)前

1.已經(jīng)完成了I、II、III期臨床試驗(yàn)，現(xiàn)有數(shù)據(jù)能否支持獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，支持其上市許可申請(qǐng)？

申請(qǐng)人應(yīng)參照上市許可申請(qǐng)申報(bào)資料要求，盡可能的提供完整的臨床相關(guān)資料，并基于臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。如研究數(shù)據(jù)包含境外數(shù)據(jù)，需在進(jìn)行總體人群獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上提供種族敏感性分析報(bào)告，并重點(diǎn)關(guān)注中國適應(yīng)癥人群的獲益-風(fēng)險(xiǎn)。

2.是否可分階段提交臨床研究數(shù)據(jù)？

對(duì)于需要長期用藥的慢性疾病而言，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)包含長期的有效性和安全性數(shù)據(jù)，通常申請(qǐng)人應(yīng)在提交上市許可申請(qǐng)時(shí)提供長期給藥的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。對(duì)于某些符合加快審評(píng)審批特殊情形，如適用于附條件批準(zhǔn)上市、優(yōu)先審評(píng)審批的上市申請(qǐng)，可按照相應(yīng)的工作程序，提交所附條件的上市后研究數(shù)據(jù)或滾動(dòng)遞交研究資料。其中，對(duì)于需要長期給藥的優(yōu)先審評(píng)審批品種，通常是在申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)審批時(shí)已完成長期給藥研究，雖未形成最終試驗(yàn)報(bào)告，但提交的主要數(shù)據(jù)已可供評(píng)價(jià)，可在審評(píng)階段滾動(dòng)遞交詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)。

3.是否可基于境外數(shù)據(jù)直接申請(qǐng)境內(nèi)上市，開展境內(nèi)上市后研究？

對(duì)于境外已上市境內(nèi)未上市的藥品，其境內(nèi)臨床試驗(yàn)的技術(shù)要求應(yīng)參照《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床試驗(yàn)技術(shù)要求》。如經(jīng)申請(qǐng)人評(píng)估，該藥品符合上述指導(dǎo)原則的技術(shù)要求，可提出溝通交流申請(qǐng)。對(duì)于整體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中包括境外和境內(nèi)數(shù)據(jù)的藥品，需首先基于境內(nèi)外數(shù)據(jù)評(píng)估總體人群獲益是否大于風(fēng)險(xiǎn)，在總體人群獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的前提下，且無種族敏感性，可基于境內(nèi)外數(shù)據(jù)申請(qǐng)境內(nèi)上市。對(duì)于僅有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的藥品，在境外數(shù)據(jù)支持總體獲益大于風(fēng)險(xiǎn)且未見明顯種族因素影響的前提下，需關(guān)注兩個(gè)方面：（1）該藥品的目標(biāo)適應(yīng)癥是否屬于嚴(yán)重或危及生命疾病、罕見病；（2）是否尚無有效治療手段，或是否較現(xiàn)有治療手段具有明顯提高療效或安全性等優(yōu)勢，如同時(shí)滿足上述兩方面條件，則可考慮在嚴(yán)格風(fēng)險(xiǎn)控制的前提下基于境外數(shù)據(jù)直接申請(qǐng)境內(nèi)上市，同時(shí)應(yīng)開展上市后有效性和安全性臨床試驗(yàn)以支持藥品全生命周期獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)于境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥或改良型新藥，可考慮參照境外已上市境內(nèi)未上市藥品的臨床試驗(yàn)技術(shù)要求。

（五）藥品加快上市注冊(cè)程序

是否可納入加快審評(píng)審批工作程序？評(píng)估時(shí)有哪些關(guān)注點(diǎn)？國家藥監(jiān)局已發(fā)布了突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評(píng)審批程序和特別審批程序4種藥品加快上市注冊(cè)程序。其中，特別審批程序是審評(píng)審批時(shí)限最短且最優(yōu)先級(jí)的加快程序，僅在發(fā)生突發(fā)公共衛(wèi)生事件的威脅時(shí)以及突發(fā)公共衛(wèi)生事件發(fā)生后（具體適用情形見《藥品特別審批程序》），可依法決定對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急所需防治藥品實(shí)行特別審批。其余3種加快程序的適用范圍更廣泛，但針對(duì)的研發(fā)階段和發(fā)揮的作用有所區(qū)別，突破性治療藥物程序和附條件批準(zhǔn)程序主要適用于臨床研發(fā)期間的藥物，通常是在獲得早期臨床數(shù)據(jù)或階段性臨床數(shù)據(jù)時(shí)提出；優(yōu)先審評(píng)審批程序適用于上市許可申請(qǐng)階段，大多數(shù)是在獲得全部臨床數(shù)據(jù)（除因附條件批準(zhǔn)而優(yōu)先外）時(shí)提出。在評(píng)估能否納入突破性治療藥物程序和優(yōu)先審評(píng)審批程序時(shí)，通常需重點(diǎn)關(guān)注擬申請(qǐng)的適應(yīng)癥是否符合相應(yīng)程序的疾病適用范圍以及是否具有明顯臨床優(yōu)勢。突破性治療藥物程序適用于防治嚴(yán)重危及生命或者嚴(yán)重影響生存質(zhì)量的疾病，嚴(yán)重危及生命是指病情嚴(yán)重、不可治愈或者發(fā)展不可逆，顯著縮短生命或者導(dǎo)致患者死亡的情形；嚴(yán)重影響生存質(zhì)量是指病情發(fā)展嚴(yán)重影響日常生理功能，如果得不到有效治療將會(huì)導(dǎo)致殘疾、重要生理和社會(huì)功能缺失等情形。優(yōu)先審評(píng)審批程序的適用范圍更廣，除工作程序中明確的列舉外，通常也可在一定程度上參考突破性治療藥物程序適用疾病范圍。申請(qǐng)人在申報(bào)資料中需闡明符合突破性治療藥物程序或優(yōu)先審評(píng)審批程序適用范圍的充分依據(jù)。在評(píng)估臨床優(yōu)勢方面，如果研發(fā)的目標(biāo)適應(yīng)癥尚無有效防治手段，則需評(píng)估該藥物早期研發(fā)數(shù)據(jù)是否可顯示在重要臨床結(jié)局上具有顯著臨床意義的療效；如果擬定位于與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯臨床優(yōu)勢，則需提供與已上市藥品進(jìn)行直接或間接對(duì)比的數(shù)據(jù)。間接對(duì)比時(shí)需關(guān)注：本品臨床試驗(yàn)與已上市藥物關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)是否相同、研究人群是否相似、基線是否可比，與安慰劑或陽性藥的療效差異是否具有明顯臨床優(yōu)勢等。擬申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)上市的藥物，通常需重點(diǎn)關(guān)注研發(fā)適應(yīng)癥是否符合《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中規(guī)定的附條件批準(zhǔn)的情形，以及現(xiàn)有數(shù)據(jù)是否滿足附條件批準(zhǔn)上市的技術(shù)要求。其中，如擬申報(bào)產(chǎn)品為“公共衛(wèi)生方面急需的藥品”，此類情形需由相關(guān)部門或文件認(rèn)定。基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)充分評(píng)估說明所選擇的替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)或選擇早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)與預(yù)期的臨床獲益之間的相關(guān)性、合理性，并提供相應(yīng)的證據(jù)。在提交附條件溝通交流申請(qǐng)時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)同時(shí)提交上市后研究計(jì)劃。

（六）改良型新藥

本品作為改良型新藥，是否具有明顯的臨床優(yōu)勢？

改良型新藥應(yīng)立足于患者未被滿足的臨床需求進(jìn)行研發(fā)，更為鼓勵(lì)的是能夠明顯提高有效性、改善安全性、顯著提高依從性的改良，例如緩控釋技術(shù)或其他的重大藥學(xué)技術(shù)改良等。對(duì)于提高有效性和改善安全性的情形，可參考《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》等開展相應(yīng)的研究。對(duì)于改良研發(fā)不同劑型的口服速釋制劑的情形，通常認(rèn)為，就某一個(gè)化合物來說，片劑或膠囊、顆粒劑或干混懸劑、口服溶液劑或口服混懸液三種類型的普通口服常釋劑型，均具有臨床需求和臨床價(jià)值，但應(yīng)同時(shí)符合制劑學(xué)適宜原則。片劑與膠囊互改、顆粒劑與干混懸劑互改、口服溶液劑或口服混懸液互改，通常難以具有明顯臨床優(yōu)勢。在已有上述普通口服常釋劑型（片劑或膠囊、顆粒劑或干混懸劑、口服溶液劑或口服混懸液）的情況下，對(duì)于其他的常釋劑型建議慎重研發(fā)。如仍擬研發(fā)其他的常釋劑型，應(yīng)基于未被滿足的臨床需求為基礎(chǔ)，結(jié)合適應(yīng)癥人群、制劑特點(diǎn)綜合評(píng)估臨床價(jià)值和臨床優(yōu)勢。

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