一、前言

多聯疫苗可減少受種者尤其是嬰幼兒的接種次數，有利于提高綜合接種率和促進傳染病防控，具有較大的臨床需求和公共衛生價值。世界衛生組織（WHO）一直積極倡導，我國《中華人民共和國疫苗管理法》等也均鼓勵多聯疫苗的研制。原國家食品藥品監督管理總局于 2005 年發布了《聯合疫苗臨床前和臨床研究技術指導原則》，該指導原則主要關注于臨床試驗實施階段的原則性要求。為更加適應當前多聯疫苗的研發形勢和公眾需求，現根據國內外研發及臨床實踐經驗，結合我國疫苗產業現狀和研發水平特點，制定本技術指導原則。本指導原則主要包括立題相關考慮、臨床試驗設計和上市后變更三個部分。根據 2025 年版《中華人民共和國藥典》，聯合疫苗指由兩個或以上活的、滅活的病原微生物或抗原成分聯合配制而成的疫苗，用于預防不同病原微生物或同一種病原微生物的不同血清型/株引起的疾病。聯合疫苗包括多聯疫苗和多價疫苗。多聯疫苗用于預防不同病原微生物引起的疾病。本指導原則適用于多聯疫苗的臨床研發，多聯疫苗是指含有不同種病原體相關抗原的疫苗，采用按生物分類學的“種（Species）”進行定義，主要用于預防多種疾病。同時，本指導原則中所稱“單苗”是指每種病原體對應的疫苗。針對目前生物學分類尚未形成國際共識的病原體開展疫苗研發的，建議參照多聯疫苗的策略進行研發。 

本指導原則僅代表藥品監管部門當前的認識和觀點，不具有強制性法律約束力。隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善和適時更新。

二、立題相關考慮

多聯疫苗與單苗相同，研發應首先從傳染病防控的角度考慮其臨床需求，力求在感染及發病高峰前建立免疫保護以有效預防疾病，尤其需要更好的滿足國家免疫規劃及不斷完善的需求。目前全球范圍內，用于嬰幼兒免疫規劃的多聯疫苗主要包括百白破聯合疫苗及以其為基礎進一步聯合脊髓灰質炎疫苗、b 型流感嗜血桿菌結合疫苗等形成的多聯疫苗，以及麻腮風聯合疫苗等。主要適用于成年人及老年人的呼吸道病原體聯合疫苗近年來也逐漸成為研發熱點。由于多聯疫苗通常含有兩個或以上單苗抗原成份，因此在立題時，較之單苗研發需更應關注免疫程序、研發基礎等相關內容。

（一）免疫程序

需考慮預防不同疾病所需要的免疫程序及相互間的適配性，即各單苗之間免疫程序的相似程度，應重點關注基礎免疫階段的免疫程序。

1.免疫程序相同

各單苗基礎免疫程序（包括初免時間、間隔、劑次）相同時，可考慮直接開展多聯疫苗的研發。其中對于嬰兒人群，考慮到該人群年齡較小、疫苗接種劑次較為密集等因素，在首劑接種時間相同的前提下，綜合該人群生理特點，若認為各單苗后續相應劑次的接種間隔及劑次差異較小，可視為相同免疫程序的，建議提供相關支持依據。

2.免疫程序不同

各單苗基礎免疫程序不同時，多聯疫苗的研發可能需調整部分單苗的免疫程序以增加適配性。該調整也應基于獲益和風險綜合考慮，需首先關注對傳染病防控的影響，尤其是對國家免疫規劃，或已廣泛應用且已獲得較好預防效果的其他疫苗使用的影響。

（1）若為首劑接種時間不同，則涉及適用人群的改變，尤其是在更低月齡嬰兒中接種，需充分考慮在疾病風險極低、不需群體免疫的人群中增加單苗接種可能導致的獲益低于風險。相關免疫程序的改變需要臨床試驗數據的充分支持。

（2）若首劑接種時間相同，后續劑次接種時間不同，且尚不明確差異的程度時，建議提供依據以具體評估改變單苗相關免疫程序是否需要臨床試驗數據的支持。

（3）基礎免疫程序部分相同時，若僅針對程序相同部分研發多聯疫苗，臨床試驗中需通過接種相應單苗以完成多聯疫苗不能覆蓋的劑次。若采用其他來源的已上市單苗共同完成免疫接種，則需考慮該多聯疫苗中單苗免疫應答的科學評價。

（二）研發基礎

根據研發企業已有單苗的臨床研發基礎，多聯疫苗的研發主要可分為三種情形：（1）相應單苗均已具備研發基礎，擬開展多聯疫苗研發；（2）部分單苗缺乏研發基礎，擬同步開展多聯疫苗和單苗研發或僅開展多聯疫苗研發；（3）尚無相應單苗研發基礎，擬直接開展多聯疫苗研發。臨床研發基礎包括所含單苗或可借鑒的同類疫苗的臨床安全性和有效性數據的積累程度，其對于多聯疫苗研發時的獲益/風險評估、臨床試驗設計等均存在影響。目前境內外已上市并成功用于傳染病防控的多聯疫苗，大多是在相應單苗已獲得充分的安全性和有效性數據基礎的前提下開展研發。若在尚無充分的單苗安全性和有效性數據的情況下，計劃直接開展多聯疫苗研發或同步開展多聯疫苗和單苗研發，可能不利于最大程度保護受試者的安全、無法觀察單苗聯合后的相互影響，且同步研發的關鍵性臨床試驗設計可能非常復雜，會進一步增加臨床研發失敗的風險。研發企業需充分評估研發的獲益、風險及應對能力，合理制定研發策略。 

（三）其他考慮

多聯疫苗在立題時還需從物質基礎的角度進行必要的藥學考慮。例如部分單苗的佐劑對其他不含佐劑單苗抗原成份的可能影響以及相應的工藝要求；多聯疫苗較之單苗抗原含量調整的必要性和合理性；其他輔料/非活性成份、有效期等的影響和考慮等。可參見已有的相關指導原則。多聯疫苗的研發、評價和實踐使用若均較為成熟，可在后續更高聯合程度的多聯疫苗臨床研發中視為單苗。例如我國現有已上市的麻腮風聯合減毒活疫苗、基于共純化技術的吸附無細胞百白破聯合疫苗雖為多聯疫苗，在與其他單苗聯合進行臨床試驗時，可將其作為整體視為單苗開展研發和評價工作。組分百白破疫苗具有抗原組分更加明確、擬適用人群范圍廣泛等優勢，目前研發較為集中，經綜合分析也可能被視為單苗。同一上市許可持有人的多聯疫苗，視具體情況也可在后續更高聯合程度的多聯疫苗中被視為單苗。

三、臨床試驗設計

（一）通用考慮

多聯疫苗多用于兒童或嬰幼兒，較之單苗對安全性的考慮和風險控制的要求應更高。

1. 總體設計

若所含單苗已建立了免疫原性與保護效力的相關性，可考慮基于免疫原性評價開展陽性對照的臨床試驗。若所含單苗需以保護效力證實有效性但尚未獲得相關研究數據，可考慮采用多聯疫苗直接開展以安慰劑為對照的保護效力試驗。現有的多聯疫苗一般采用與已證實安全性和有效性的單苗開展臨床安全性和免疫原性比較研究，相關設計要素可參照疫苗可比性臨床研究的相關指導原則。以下主要針對該類臨床試驗進行闡述。

對照：一般以相應的單苗作為對照。如具有各單苗同時接種的臨床試驗數據支持，對照組可采用同時接種；否則應考慮設立間隔接種對照組。如已有完全或部分相同的多聯疫苗上市，也可經評估后選擇作為對照。對照疫苗選擇的基本原則可參考 ICH E10。

盲態：臨床試驗中應盡可能保持盲態。例如當使用單苗同時接種作為對照時，試驗組可能需增加相應劑次的安慰劑接種，以保證盲態的維持。

2. 安全性研究

單苗同時接種組受試者存在不止一個接種部位，可能于各部位同時發生相同癥狀的局部不良事件，應按照不同部位分別計入例次，更有利于發現多聯疫苗可能具有的安全性優勢（如總例次數的減少）。多聯疫苗的安全性數據評價應結合臨床意義和耐受性綜合考慮并合理評價。

3. 有效性研究

應基于對各單苗有效性的分別評價，以支持多聯疫苗總體有效性的綜合評價。在單苗研發充分的前提下，多聯疫苗可能無需重復開展部分有效性評價項目。例如，若脊髓灰質炎滅活疫苗（IPV）已開展野毒株交叉中和試驗，且未發現聯合后的中和抗體水平受到影響，則含 IPV 的多聯疫苗無需再開展野毒株交叉中和試驗。關于多聯疫苗的免疫持久性，若單苗已經獲得相關數據，經評估后可考慮減免相關研究。一般來說，多聯疫苗的評價標準應與單苗一致，但聯合后各抗原成份可能相互影響，特殊情況需具體分析，必要時與藥審中心溝通。

（二）其他考慮

1. 基于單苗研發基礎的考慮

若在尚無相應單苗研發基礎的情況下直接研發多聯疫苗，對安全性和有效性評價存在較大挑戰。建議在充分開展臨床前研究的前提下，在早期臨床試驗中對免疫程序和劑量、單苗同時接種、安全性風險等進行全面探索，以最大程度的保障受試者安全。單苗若與多聯疫苗同步研發且同步開展關鍵性臨床試驗，若基于免疫原性評價，試驗設計和實施可能非常復雜。以一個單苗缺乏研發基礎為例：除了在研的單苗和多聯疫苗兩個試驗組，還需分別設置對照組，共至少四個受試者分組，且各組接種針數不完全相同。若兩個及以上的單苗無研發基礎，或還需變更單苗免疫程序，則同步開展試驗的復雜程度和盲態保持難度會進一步增加。同時，在研單苗和多聯疫苗存在多個研究假設，根據總體目的可能還需關注Ⅰ類錯誤的膨脹和控制。

2. 僅用于加強免疫的考慮

建議優先考慮自基礎免疫開始入組受試者，可確保各組受試者使用相同的疫苗完成基礎免疫以實現組間均衡性，盡量減少對于加強免疫評價的影響。考慮到加強免疫可能與基礎免疫間隔較長時間，自基礎免疫開始入組難度大，也可采用自加強免疫開始入組的設計。但需考慮加強免前各種客觀因素，如基礎免前免疫狀態、基礎免疫所用疫苗、加強免前自然感染等對組間均衡性及加強免疫結果可評價性的影響。除受試者招募時應予考慮外，也應考慮增大樣本量以確保組間均衡性，同時關注試驗實施質量。

四、上市后變更

隨著疫苗上市后大規模應用的數據積累和基礎研究的不斷進展，多聯疫苗中所含單苗可能存在變更的情形。相關變更可能會對其他成份產生影響，并可能影響疫苗整體的安全性、有效性。多聯疫苗變更的具體要求應參考變更相關技術指導原則。針對不同的變更情形和具體的變更內容，建議綜合考慮，并制定研發計劃。

參考文獻

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來源：CDE

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