一、概述

“中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗相結合的中藥注冊審評證據體系”（以下簡稱“三結合”體系）為來源于臨床實踐的中藥復方制劑新藥研發開辟了新路徑。《中藥注冊管理專門規定》《基于人用經驗的中藥復方制劑新藥臨床研發指導原則（試行）》等已闡釋了“三結合”體系的內涵，即中醫藥理論為中藥新藥處方臨床遣方用藥的合理性提供了重要依據，人用經驗逐步探索、挖掘了臨床定位、適用人群、用藥劑量、療效特點等臨床關鍵問題，在此基礎上通過良好設計、規范實施的臨床試驗，驗證基于中醫藥理論和人用經驗發現的有效性和安全性，說明白、講清楚臨床獲益。中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗三者相結合共同回答中藥新藥注冊上市所需回答的科學問題，形成支持注冊上市的證據。臨床試驗是“三結合”體系的關鍵環節之一，如何基于中醫藥理論和人用經驗探索挖掘的臨床關鍵信息明確開展臨床試驗的目的，通過科學設計和規范實施獲得臨床試驗證據以證明中藥新藥的有效性和安全性，是決定中藥新藥研發成敗的重要因素。本指導原則旨在闡述如何基于中醫藥理論、人用經驗進行針對性的臨床試驗設計，以及在試驗實施與結果解讀中需要重點關注的問題。

需要特別強調的是，本指導原則僅為現階段監管機構基于當前對“三結合”體系的基本認識，不能替代申辦方和研究者在臨床研發過程中的思考、評估和決策，申辦方和研究者應當遵循藥物臨床試驗的通行技術要求、相關適應癥的臨床研發技術要求和統計學相關技術要求等，關注臨床試驗方案的科學性和對受試者的保護，加強臨床試驗質量控制。同時，還應當密切關注相關政策法規、指導原則、專家共識等學科進展及技術要求的變化和更新情況，及時根據重要變化對臨床試驗做出相應調整。

需要注意的是，本指導原則不排斥其他科學方法的合理應用。申請人如果能夠以充分的證據說明其他方法具備科學性和合理性，同樣可以獲得認可。申請人可按照《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》和相關指導原則，在藥物研發的關鍵節點就具體技術問題與藥審中心進行溝通交流。

二、“三結合”體系下臨床試驗的基本考慮

臨床試驗是指在人體進行的研究，用于回答與研究藥物預防、治療或診斷疾病相關的特定問題。按照傳統藥品研發階段分類，上市前的藥物臨床試驗一般可分為Ⅰ期臨床試驗、Ⅱ期臨床試驗、Ⅲ期臨床試驗。Ⅰ期通常是選擇健康志愿者或某類患者作為研究對象開展的人體藥理學研究，用以評估 初始安全性和耐受性、藥物動力學、藥效學、藥物活性等內容；Ⅱ期通常是以探索特定患者群體的藥物安全性和有效性為目的，開展的為Ⅲ期試驗確定給藥劑量和給藥方案的療效探索臨床研究；Ⅲ期通常是開展的確證預期適應癥和給藥方案和人群的有效性和安全性的確證臨床研究。隨著臨床試驗中新工具、新方法的應用，其邊界正在變得模糊。

“三結合”體系下的中藥新藥臨床研發，由于處方多來源于臨床實踐，其中醫藥理論與人用經驗如果能夠在一定程度上為中藥新藥的有效性和安全性特點提供支持依據，可不必循序開展 I、II、III 期臨床試驗，可基于臨床試驗目的、中醫藥理論和人用經驗對臨床關鍵問題的支持程度等，選擇適宜的臨床研發模式和路徑，合理設計臨床試驗方案。具體可參考《中藥注冊管理專門規定》《基于人用經驗的中藥復方制劑新藥臨床研發指導原則（試行）》等相關要求。“三結合”體系下的臨床試驗圍繞處方特點和臨床診療實際，以臨床價值為導向，明確臨床定位、適用人群和療效特點等并進行針對性的設計。遵循藥物臨床試驗質量管理規范（Good Clinical Practice, GCP）和倫理學等相關法規和通行技術要求，重視臨床試驗的質量控制，為風險-獲益評估提供支持。

三、“三結合”體系下臨床試驗需要重點關注的問題

（一）堅持以臨床價值為導向

應當基于當前臨床診療實際，聚焦尚未被滿足的臨床需求，結合中醫藥治療的特色與優勢，明確中藥新藥的臨床定位。

按照《中藥注冊管理專門規定》的相關要求，用于延緩疾病發展或者治愈疾病、改善病情或者癥狀、改善患者與疾病相關的機體功能或者生存質量、與化學藥品等合用增效減毒或者減少毒副作用明顯的化學藥品使用劑量等情形，均可作為中藥新藥的臨床定位。臨床定位應當基于中、西醫學對擬解決臨床需求的一般認識和臨床診療實際、處方組成所依據的中醫藥理論和/或已有人用經驗確定，應當符合當前臨床實踐的共性認識。針對所涉及適應癥不同分型分期、嚴重程度、目標癥狀及給藥方案等，臨床定位可能不同，應當事先予以明確。

（二）根據中醫藥理論及人用經驗確定試驗目的并進行相應設計

應當根據中醫藥理論支持和已有的人用經驗支持程度，確定臨床試驗的目的。中藥臨床試驗的設計應當基于中醫藥理論，有非臨床安全性研究數據和/或人用經驗證據的支持，能夠體現處方特點和中醫臨床實際，并與研究目標相一致。若存在尚未明確的臨床關鍵問題，可通過開展進一步的人用經驗研究繼續挖掘或開展一項或多項臨床試驗進行探索。若已有證據支持明確的給藥劑量、中醫證候特征等，則臨床試驗中可考慮不重復進行針對性的探索。符合《中藥注冊管理專門規定》相關要求可直接開展必要的臨床試驗以支持注冊上市的，其樣本量計算參數的確定應當有人用經驗的充分支持，并滿足藥物安全性、有效性評價及統計學相關要求。組間樣本量的分配比例通常應當采用平衡設計。

（三）受試人群應當具有代表性

受試人群應當與擬定功能主治、臨床定位相符，且在當前診療實踐下有明確臨床治療需求。應當關注受試人群診斷標準選擇的公認性和納入標準、排除標準的合理性、準確性和可靠性。

受試人群應當具有代表性。應當重視人用經驗對受試人群的疾病分期、分型、病程、疾病嚴重程度等特征的提示作用。如所納入受試人群的疾病診斷涉及多種分型、分期或好發年齡段等情況的，人群分布應當符合臨床實際且有相應權威指南或共識的支持。如涉及兒童等特殊人群的，還應當關注劑型、評價工具選擇等的適宜性。

（四）療效指標和評價標準應當符合中醫藥特點

應當根據臨床定位，選擇適宜的療效指標，并明確觀測方法、觀測時點、數據來源及與之相適應的評價標準。若涉及中醫證候的療效評價，應當結合中醫藥理論和人用經驗，制定合理的中醫證候療效觀測工具和評價方法。鼓勵使用與臨床定位相適應、經驗證可靠、靈敏的療效評價新工具作為主要療效指標或關鍵的次要療效指標，以充分體現中醫藥作用特點和優勢以及患者臨床獲益。具體可參考以患者為中心的中藥新藥研發相關技術指導原則。臨床試驗的療效評價結果應當能夠體現處方組成所依據的中醫藥理論和人用經驗所提示的目標人群、用法用量下的有效性特征和當前診療實踐下患者的臨床獲益，并與中醫藥理論、人用經驗形成能夠相互支撐的、完整的證據鏈。主要療效指標和關鍵的次要療效指標結果的組間比較不僅需要有統計學差異，還應當體現臨床價值和上市價值。主要療效指標和次要療效指標應當能相互支撐相互印證。應當結合來源于中醫藥理論、人用經驗、臨床及非臨床試驗結果所提示的安全性風險信號進行綜合的風險獲益評估，獲益應當大于風險。具體可參照相關技術指導原則的具體要求。

（五）遵循風險相稱性原則并明確關鍵質量因素

應當基于風險相稱性原則，建立相應體系，進行全過程質量控制和質量管理，確保數據質量、保障受試者安全。應當事先識別并控制各類混雜因素對療效評價的影響，如生活方式、基礎治療等對療效評價存在影響的，在方案中應當事先進行規定，并對受試者進行宣教，臨床試驗期間還應當對上述情況進行有針對性的觀察、記錄和評價。應當加強對臨床試驗各參與方的培訓，確保試驗結果的可評價性。若療效數據來源于患者報告的，應當設置受試者日記卡，鼓勵使用電子日記卡及輔以相關措施以提高填寫的依從性、準確性和及時性，保障數據客觀、準確和可溯源；若來源于研究者報告的，應當關注不同中心、不同研究者評價的一致性。

（六）鼓勵基于研究目的合理應用新技術、新方法鼓勵在中藥臨床試驗的設計與實施過程中應用經驗證的、可靠的智能化設備，如可穿戴設備及智能化技術等。鼓勵探索使用與研究目的相適應的去中心化試驗設計等新型試驗設計方法。

四、其他需要關注的問題

臨床試驗開始前，申請人應按相關規定在藥品審評中心門戶網站藥物臨床試驗登記與信息公示平臺登記相關信息。申請人應及時評估藥物安全性相關信息，對于藥物臨床試驗期間發生的可疑且非預期嚴重不良反應和毒理研究等提示的重大安全性風險，應按照《藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告標準和程序》的要求向藥品審評中心遞交安全性報告。 

申請人在獲得首次臨床試驗許可后，應定期向藥品審評中心提供藥物研發期間安全性更新報告，每滿一年后的二個月內提交。藥品審評中心可以根據審查情況，要求申請人調整報告周期。逾期未提交的，申請人應暫停藥物臨床試驗。藥物臨床試驗期間，若涉及臨床試驗方案變更，申請人應當全面、深入評估方案變更的必要性和科學合理性。應當結合非臨床安全性和有效性研究、藥學工藝、質量標準、穩定性研究等，以及臨床試驗的不同階段和性質，如首次人體試驗、探索性試驗、確證性試驗等，對方案變更后臨床試驗的整體設計、實施、預期有效性結果、統計分析、風險控制、風險-獲益權衡等重新進行評估，判斷是否可能產生顯著性影響。詳細內容可參見《藥物臨床試驗期間方案變更技術指導原則（試行)》。鼓勵申請人根據具體品種情況，按照相關規定和指導原則，在關鍵研發階段針對中藥新藥臨床試驗設計的具體情形、基于人用經驗結果后續的臨床試驗設計等，與藥品審評中心進行溝通交流。

來源：CDE

原文下載：《“三結合”中藥注冊審評證據體系下臨床試驗的一般原則（征求意見稿）》.pdf