為促進仿制藥質(zhì)量提升，指導(dǎo)企業(yè)研發(fā)，嚴(yán)格仿制藥技術(shù)審評，提高審評效率，結(jié)合我國現(xiàn)行技術(shù)要求，并參考國際相關(guān)技術(shù)要求，起草了化學(xué)仿制藥藥學(xué)研究重大缺陷，包括核查檢驗結(jié)果不符合規(guī)定、申報資料不完整或共用研究數(shù)據(jù)、參比制劑選擇不符合要求、審評期間發(fā)生藥學(xué)變更需要重新生產(chǎn)樣品及重新進行穩(wěn)定性考察的、原輔包未通過審評審批或者質(zhì)量、來源不符合要求的、處方工藝研究存在缺陷需要重新生產(chǎn)樣品及重新進行穩(wěn)定性考察的、結(jié)構(gòu)確證錯誤、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究存在較大缺陷（如未對主要質(zhì)控項目進行研究、雜質(zhì)含量不可接受、藥品質(zhì)量低于已上市同品種等）等多種情形。 

本文件適用范圍為化學(xué)仿制藥及相關(guān)原料藥的上市許可申請、一致性評價申請和補充申請。化學(xué)仿制藥藥學(xué)研究的重大缺陷包括但不限于以下情形，隨著科學(xué)研究的進展，相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。

一、原料藥

1.核查檢驗

藥品注冊現(xiàn)場核查或者樣品檢驗結(jié)果不符合規(guī)定的。

2.申報資料

（1）未提交原料藥完整的登記資料（如未提交保密部分資料等），導(dǎo)致無法評價的。

（2）未提交工藝開發(fā)過程、研究圖譜（如質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究圖譜等）或者申報資料中文翻譯缺失較多，導(dǎo)致無法評價的。

（3）不同申請的申報資料共用研究數(shù)據(jù)（包括但不限于起始原料研究、中間體研究、工藝開發(fā)、工藝驗證、特性鑒定、質(zhì)量研究、對照品研究、穩(wěn)定性研究等的研究數(shù)據(jù)）的，包括新申報的原料藥與已批準(zhǔn)原料藥共用研究數(shù)據(jù)的。

（4）批生產(chǎn)記錄、工藝驗證方案及驗證報告、研究圖譜等存在邏輯性問題的。

3.審評期間變更

（1）審評期間發(fā)生可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更的。

（2）審評期間變更生產(chǎn)場地，需要重新生產(chǎn)新的批次并重新進行穩(wěn)定性考察的。

（3）審評期間變更生產(chǎn)工藝，需要重新生產(chǎn)新的批次并重新進行穩(wěn)定性考察的。

（4）審評期間變更生產(chǎn)批量，需要重新生產(chǎn)新的批次并重新進行穩(wěn)定性考察的。

（5）審評期間變更直接接觸藥品的包裝材料和容器，需要重新進行穩(wěn)定性考察的。 

4.生產(chǎn)工藝研究

（1）起始原料選擇不符合 ICH Q11，需要重新選擇起始原料的。

（2）采用已批準(zhǔn)原料藥為起始原料精制后申報的。

（3）未提交生產(chǎn)工藝驗證資料和/或無菌原料藥未進行無菌/滅菌驗證的。

（4）生產(chǎn)工藝不合理或工藝研究存在較大缺陷（如工藝不穩(wěn)健、使用了 1 類有機溶劑未提供充分的可替代理由等），不能證明藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性，需要變更生產(chǎn)工藝或重新研究、生產(chǎn)新的批次并重新進行穩(wěn)定性考察的。

（5）注冊批批量明顯偏小，僅為實驗室小試規(guī)模，達不到中試生產(chǎn)的規(guī)模，需要擴大生產(chǎn)批量重新研究的。

（6）采用多批亞批（如 3 批以上）合并的方式生產(chǎn)，增加了質(zhì)量可控風(fēng)險且無合理依據(jù)的。

（7）一個登記號的原料藥申報多個不同的生產(chǎn)工藝的（如一個原料藥上市許可申請包含 A 和 B 兩種不同的合成路線）。

5.結(jié)構(gòu)確證

結(jié)構(gòu)確證錯誤或與目標(biāo)物不一致（骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、晶型、結(jié)晶水/溶劑等）。

6.質(zhì)量研究

（1）未對主要質(zhì)控項目（如有關(guān)物質(zhì)等）進行研究或主要質(zhì)控項目的分析方法不合理、不可行（如分析方法不能反映藥品質(zhì)量），需要重新開發(fā)新的分析方法并進行方法學(xué)驗證、重新進行穩(wěn)定性考察的。

（2）研究結(jié)果顯示原料藥的質(zhì)量不符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和/或相關(guān)指導(dǎo)原則的要求且無合理依據(jù)的，或者質(zhì)量低于已上市同品種（如參比制劑所用原料藥），或者雜質(zhì)含量不可接受。

（3）未對含量超出鑒定限度的雜質(zhì)進行定性研究。

（4）出現(xiàn)含量超過界定限度的雜質(zhì)，雜質(zhì)限度的制定依據(jù)不充分。 

7.穩(wěn)定性研究

（1）穩(wěn)定性考察樣品（如批次、批量不符合要求、包裝沒有代表性、樣品未在擬定商業(yè)化生產(chǎn)線生產(chǎn)等）、考察指標(biāo)（如未考察有關(guān)物質(zhì)等）、考察時間（如未按照相關(guān)指導(dǎo)原則設(shè)計取樣時間點、考察時長不滿足申報或評價要求等）、考察條件（如直接選擇更嚴(yán)苛的考察條件且無充分依據(jù)等）不符合相關(guān)指導(dǎo)原則或穩(wěn)定性評價的要求，需要重新進行穩(wěn)定性考察的。

（2）穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)不符合要求（超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度、質(zhì)量指標(biāo)發(fā)生顯著性變化、雜質(zhì)含量不可接受等），或者考察結(jié)果顯示自制原料藥的質(zhì)量低于已上市同品種（如參比制劑所用原料藥）。

（3）長期穩(wěn)定性考察出現(xiàn)含量超過鑒定限度的新增雜質(zhì)，未對其進行定性研究。

（4）長期穩(wěn)定性考察出現(xiàn)含量超過界定限度的雜質(zhì)，雜質(zhì)限度的制定依據(jù)不充分。 

8.其他申報資料顯示藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性

等存在較大缺陷的或不能證明藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的。

二、制劑

1.核查檢驗

藥品注冊現(xiàn)場核查或者樣品檢驗結(jié)果不符合規(guī)定的。

2.申報資料

（1）未提供處方工藝開發(fā)過程、研究圖譜（如質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究圖譜等）或申報資料中文翻譯缺失較多，導(dǎo)致無法評價的。

（2）不同申請的申報資料共用研究數(shù)據(jù)（包括但不限于原輔包研究、處方開發(fā)、工藝開發(fā)、工藝驗證、質(zhì)量研究、對照品研究、相容性研究、穩(wěn)定性研究等的研究數(shù)據(jù)）的，包括新申報的藥品與已批準(zhǔn)藥品共用研究數(shù)據(jù)的。

（3）批生產(chǎn)記錄、工藝驗證方案及報告、研究圖譜等存在邏輯性問題的。

3.參比制劑

參比制劑的選擇不符合要求或者未與參比制劑進行對比研究。 

4.審評期間變更

（1）審評期間發(fā)生可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更的。

（2）審評期間變更原料藥供應(yīng)商，需要重新生產(chǎn)新的批次并重新進行穩(wěn)定性考察的。

（3）審評期間變更生產(chǎn)場地，需要重新生產(chǎn)新的批次并重新進行穩(wěn)定性考察的。

（4）審評期間變更處方，需要重新生產(chǎn)新的批次并重新進行穩(wěn)定性考察的。

（5）審評期間變更生產(chǎn)批量，需要重新生產(chǎn)新的批次并重新進行穩(wěn)定性考察的。

（6）審評期間變更直接接觸藥品的包裝材料和容器，需要重新進行穩(wěn)定性考察的。 

5.原輔包

（1）制劑使用的原輔包未通過審評審批的，或原輔包的質(zhì)量不能滿足制劑要求的。

（2）關(guān)聯(lián)申報的原料藥與關(guān)鍵臨床試驗批和/或 BE 批所用原料藥供應(yīng)商不一致，且關(guān)鍵臨床試驗批和/或 BE 批所用原料藥未經(jīng)過審評審批的。

（3）采用藥用輔料、化學(xué)試劑等作為原料藥申報制劑的。 

6.處方及生產(chǎn)工藝研究

（1）處方不合理或處方選擇依據(jù)不充分（如輔料的種類、用量無合理依據(jù)等），不能證明藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性，需要變更處方或重新研究、生產(chǎn)新的批次并重新進行穩(wěn)定性考察的。

（2）生產(chǎn)工藝不合理或工藝研究存在較大缺陷（如滅菌工藝選擇不合理、未參考參比制劑設(shè)計功能性刻痕、過量投料依據(jù)不充分、工藝不穩(wěn)健、相容性和密封性研究結(jié)果不符合要求等），不能證明藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性，需要變更生產(chǎn)工藝或重新研究、生產(chǎn)新的批次并重新進行穩(wěn)定性考察的。

（3）未提交生產(chǎn)工藝驗證資料和/或無菌制劑未進行無菌/滅菌驗證的。

（4）注冊批批量不符合要求。

（5）采用多批亞批（如 3 批以上）合并的方式生產(chǎn)，增加了質(zhì)量可控風(fēng)險且無合理依據(jù)的。

（6）同一個制劑申報不同的處方和/或生產(chǎn)工藝的（如一個制劑的上市許可申請包含濕法制粒工藝和干法制粒工藝兩種不同的制粒工藝）。 

7.質(zhì)量研究

（1）未對主要質(zhì)控項目（如有關(guān)物質(zhì)等）進行研究或主要質(zhì)控項目的分析方法不不合理、不可行（如分析方法不能反映藥品質(zhì)量），需要重新開發(fā)新的分析方法并進行方法學(xué)驗證、重新進行穩(wěn)定性考察的。

（2）研究結(jié)果顯示藥品的質(zhì)量不符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和/或相關(guān)指導(dǎo)原則的要求且無合理理由的，或者質(zhì)量低于已上市同品種（如參比制劑），或者雜質(zhì)含量不可接受。

（3）未對含量超出鑒定限度的雜質(zhì)進行定性研究。

（4）出現(xiàn)含量超過界定限度的雜質(zhì)，雜質(zhì)限度的制定依據(jù)不充分。

（5）乙醇劑量傾瀉試驗結(jié)果顯示藥品存在安全風(fēng)險的。 

8.穩(wěn)定性研究

（1）穩(wěn)定性考察樣品（如批次、批量不符合要求、包裝沒有代表性、樣品未在擬定商業(yè)化生產(chǎn)線生產(chǎn)等）、考察指標(biāo)（如未考察有關(guān)物質(zhì)等）、考察時間（如未按照指導(dǎo)原則設(shè)計取樣時間點、考察時長不滿足申報或評價要求等）、考察條件（如直接選擇更嚴(yán)苛的考察條件或且無充分依據(jù)等）不符合相關(guān)指導(dǎo)原則或評價的要求，需要重新進行穩(wěn)定性考察的。

（2）穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)不符合要求（超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度、質(zhì)量指標(biāo)發(fā)生顯著性變化、雜質(zhì)含量不可接受等），或者考察結(jié)果顯示藥品的質(zhì)量低于已上市同品種（如參比制劑）。

（3）長期穩(wěn)定性考察出現(xiàn)含量超過鑒定限度的新增雜質(zhì)，未對其進行定性研究。

（4）長期穩(wěn)定性考察出現(xiàn)含量超過界定限度的雜質(zhì)，雜質(zhì)限度依據(jù)不充分的。

9.申請豁免生物等效性研究的

處方組成、生產(chǎn)工藝、溶出曲線等關(guān)鍵質(zhì)量屬性對比研究不符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。 

10.其他

申報資料顯示藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性等存在較大缺陷的或不能證明藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的。

來源：CDE

原文鏈接：《化學(xué)仿制藥藥學(xué)研究重大缺陷（試行）（征求意見稿）》.pdf